周 蕾 教授 zhoulei@njmu.edu.cn 南京医科大学一附院心内科 版权所有，请勿转载 控制心率 ——心血管疾病防治的新靶点 周 蕾 教授 zhoulei@njmu.edu.cn 南京医科大学一附院心内科

2013国际高血压日：健康血压，健康心率

心率 高血压，心率管理？ 高血压患者是否需要心率管理？ 是否需要血压/心率双重管理？ 高血压患者如何心率管理？

心率 高血压患者，心率改变 年青人快心率多 中年人心率偏快者多 老年人心率偏慢者多 北京820例高血压患者调查结果

心率 心率，一个危险因素？ 前瞻性流行病学研究证实 广泛的临床研究资料证实 其致病机制的可信性解释 前瞻特异性干预研究证实

心率 前瞻性流行病学研究，Framingham n=4530例，观察了36年 心率 ( 次/分 ) 60 冠心病死亡 心血管死亡 50 全因死亡 40 30 20 10 <65 65-74 75-84 85+ 心率 ( 次/分 ) Gillman MW et al. Am Heart J. 1993 Apr;125(4):1148-54.

心率 各种试验，心率是独立的危险因子 研究 随访时间 入组例数 基础疾病 结论 Framingham 研究 36年 4530 高血压病 校正年龄、SBP后，CVD发生率和死亡率随心率增加而增加 Syst-Eur 研究 2年 4682 ISH 心率是死亡的独立危险因素 CIBIS-Ⅱ 研究 1.3年 8915 慢性心衰 基础心率和治疗后心率的改变均与生存率显著相关 CASS 研究 15年 2459 冠心病 在校正血压、糖尿病、吸烟等危险因子后，心率是死亡强预测因子 TNT 研究 4.9年 9580 心率增快是引起主要心血管事件增加的重要原因 1、Am Heart J,1993,125:1148-1154 2、Arch Intern Med. 2002 ,162:2313-21. 3、 Eur Heart J. 1998,;19 Suppl F:F19-26. 4、 Eur Heart J: 26:967-974. 5、 Am J Cardiol,2010,105:905-911.

心率 冠心病事件，随心率增快而增加 n=9580 例 Hazard Ratio=1.38(95%CI 1.19-1.59) 心率 ≥ 70bpm 年 Hazard Ratio=1.38(95%CI 1.19-1.59) P<0.0001 n=9580 例 心率 < 70bpm 0.15 0.10 0.05 0.00 1 2 3 4 5 Ho JE, et al, Am J Cardiol. 2010 Apr 1;105(7):905-11.

心率 心衰，随着心率增快而增加 死亡率的变化 (%) -20 -16 -12 -8 -4 4 8 12 -100 -80 -60 -40 4 8 12 -100 -80 -60 -40 20 40 60 PROFILE PROMISE XAMOTEROL VHeFT (HDZ/ISDN) CONSENSUS SOLVD US CARVEDILOL MOCHA CIBIS NOR TIMOLOL BHAT ANZ * GESICA (Prazosin) 心率变化 (bpm) Kjekshus & Gullestad. Eur Heart J, 1999, h64-h69

心率 心率增快，致病机制有可靠可信的解释 心率↑ 心力衰竭 高血压 冠心病 心律失常 脑血管病

心率 心率，一个危险因素？ 前瞻性流行病学研究证实√ 广泛的临床研究资料证实√ 其致病机制的可信性解释√ 前瞻特异性干预研究证实? 以往无特异减慢心率药物

伊伐布雷定降低窦房结4期 动作电位自发除极曲线的斜率 心率 伊伐布雷啶，单纯减慢窦性心率 关闭 开放 抑制 细胞外 If通道 细胞内 伊伐布雷定 Na+ K+ 0 mV 单纯减慢心率 -40 mV -70 mV 伊伐布雷定降低窦房结4期 动作电位自发除极曲线的斜率 窦房结细胞 J Gen Physiol. 2002;120:1-13.

心率 2008，Beautiful 研究分析 冠心病伴LVEF↓，伊伐布雷啶对基础心率≥ 70bpm 的患者获益 事先定义的研究终点 风险比 降低的风险比 P 值 致死性 + 非致死性心梗 0.64 36% 0.001 冠状动脉重建术 0.70 30% 0.016

心率 2010，SHIFT 研究 对象：CHF，LVEF≤35%，HR≥70bpm 分组：常规治疗基础上，分为安慰剂、伊伐布雷啶组 随访：中位数 22.9月 终点：心源性死亡、心衰再住院

心率 2010，SHIFT 研究，心源死亡/住院↓ 18% 75 75 67 64 安慰剂 安慰剂 伊伐布雷定 伊伐布雷定 40 HR=0.82, 95%CI:0.75~0.90 P<0.0001 90 6 12 18 24 30 80 30 75 安慰剂 75 安慰剂 心率（bpm） 70 累积发生率（%） 20 伊伐布雷定 伊伐布雷定 67 64 60 10 50 第2周 1 4 8 12 16 20 24 28 32 随访时间（月） 随访时间（月） Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):886-94.

心率 心率，一个危险因素！ 前瞻性流行病学研究证实！ 广泛的临床研究资料证实！ 其致病机制的可信性解释！ 前瞻特异性干预研究证实！

心率 心率，是心血管的危险因素！ 控制血压 控制血糖 调节血脂 心率管理 控制心率

心率 2009，ESC/ESH 高血压指南 心率是血压升高的重要因素，也是预后的危险因子之一 由于缺乏直接证据，心率控制在高血压治疗中地位未明 高血压作为心血管病的一级预防，心率在其中的作用？

校正其他因素后不同静息心率的高血压患者的长期生存曲线 静息心率，高血压患者的重要危险因素 静息心率 1.0 - <62 bpm 63-70 bpm 71-76 bpm 77-82 bpm - >83 bpm 0.9 0.8 累计生存率 n=24,913 0.7 0.6 0.5 时间（年） 0.00 5.00 10.00 15.00 20.00 校正其他因素后不同静息心率的高血压患者的长期生存曲线 Ariel Diaz et al. Eur Heart J. 2005;26:967-74.

心率 高血压患者，高心率是独立危险因素 一项4365例未治疗高血压，随访3年 心率↑1bpm，死亡率↑1% 高血压合并高心率，双重危险因素并存 Pro in Cardiovas Dis, 2009, 52:20-25.

Hypertension.2010;55[part 2]:567-574. 心率 心率每增加 1bpm，死亡率上升1% （↑51%） Hypertension.2010;55[part 2]:567-574.

心率 HARVEST研究，心率与真性高血压 1103例患者，随访6.4年， 高心率患者，发展真性高血压的风险值（RR）为2.0 高心率与真性高血压的发生发展密切相关

心率 HARVEST研究，高心率与高血压的发展 正常血压 高血压 Ferrieres J, Am J Hypertens. 1999 Jun;12(6):628-31.

心率 未治疗高血压患者，其血浆儿茶酚胺↑ Pro in Cardiovas Dis, 2009, 52:20-25.

心率 高血压患者，高心率的切点、靶点、治疗 高心率的切点？ 如何治疗？ 治疗证据？ 治疗靶点？

心率 法国，一项普通人的抽样调查 对象：入选普通人 1175例 ，35－64y 分组：按心率分为四个等级：＜65、65-75、75-85、≥85 bpm 方法：建立logistic回归模型，校正多种心率相关因素 结果：与正常人比，高血压者的静息心率增快 75-85: 2.11 (1.37-3.23)，P<0.001; ≥85bpm:4.71 (2.06-10.78)，P<0.001

心率 9019 例高血压，随心率增快，死亡率增加 97% 15 10 5 12 24 36 48 60 心率 ≥ 84 心率 < 84 存在风险数量 15 10 5 12 24 36 48 60 心率 ≥ 84 心率 < 84 存在风险数量 10 8 6 4 2 12 24 36 48 60 心率 ≥ 84 心率 < 84 89% 月 存在风险数量 心率 ≥ 84 心率 ≥ 84 1873 1187 960 965 931 890 367 1873 1187 974 974 941 893 367 心率 < 84 心率 < 84 7315 7921 8083 7919 7768 7629 3325 7315 7921 7913 7913 7759 7628 3225 心血管死亡率与HR的关系 全因死亡率与HR的关系

心率 Sys-Eur，不同亚组心率变化的影响 对象： 4682例 ISH，160-219mmHg/＜95 mmHg 分组：治疗组2389例，安慰剂组2293例 随访：平均随访 2年 结果：HR＞79bpm的死亡危险是≤79bpm的1.89倍

% of patients with an event 心率 VALUE： In trial HR and CV events 16 12 8 4 Primary event Heart failure Sudden death P=0.0000 MI Stroke P=0.023 P=0.0046 % of patients with an event Four lower quintiles 40-79 beats per minute Highest quintiles =/>80 beats per minute

Controlled：BP at year 1 <140/90 Cumulative primary event rate 心率 VALUE，BP control and primary endpoints Average BP 130/77 Controlled：BP at year 1 <140/90 Cumulative primary event rate 0.20 0.15 0.05 0.00 0.10 Logrank test: p<0.001 250 500 750 1000 1500 1250 1750 2000 Time (days) in trial Highest HR quintiles

心率 高血压，心率控制 ＜80bpm，是合适的！ 能否再低一些？

心率 难治性高血压，β 阻滞剂降压的队列影响 Gil F. Salles . American Journal of Hypertension 26(2) February 2013

心率 难治性高血压，β 阻滞剂降压的队列影响 Gil F. Salles . American Journal of Hypertension 26(2) February 2013

心率 单纯高血压的心率切点，60~75bpm

心率 β blocker in hypertension 高血压患者 BP < 140/90 mmHg

心率 单纯高血压，心率控制的建议 切入点（Cut off level）心率 >75-80次/分 目标心率：静息心率 60-70 次/分

心率 高血压伴冠心病、心衰，如何心率管理？ 心率切点？ 如何管理？ 如何观察？

心率 2012，AHA 稳定冠心病诊治指南

心率 2013，ACCF/AHA STEMI 指南 Waiting Committee Members, JACC, 2013, 61(4):e79-e140.

心率 2013，ACCF / AHA STEMI 诊治指南 无禁忌症，β 阻滞剂在 AMI 24h内口服，并在出院坚持 其禁忌症：BP↓、心衰、 休克、PR＞0.24s、ⅡAVB 等 24h内有禁忌症， 24h后重新评估，决定是否可用（Ⅰc） AMI 并高血压， 如无禁忌， 考虑静脉用 β 阻滞剂（Ⅱb） Waiting Committee Members, JACC, 2013, 61(4):e79-e140.

心率 冠心病的心率下降， J 型曲线 Bangalore S, et al. Crusade trial, Europea Heart J, 2010, 31:552.

European Heart Journal (2010) 31, 552-560. 心率 高血压伴心力衰竭 Ajusted odds ratio 2 4 6 8 10 12 1.6 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 Ajusted OR Primary outcome(%) <50 50-59 60—69 70-79 80-89 90-99 100-109 110-119 120-129 >130 Heart rate category European Heart Journal (2010) 31, 552-560.

All-carse mortality(%) 心率 高血压伴心衰：心率与全因死亡率的关系 5 6 7 9 1 2 3 4 8 2.5 0.5 0.7 0.9 1.1 1.3 1.5 1.7 1.9 2.1 2.3 Ajusted OR All-carse mortality(%) Ajusted odds ratio <50 50-59 60—69 70-79 80-89 90-99 100-109 110-119 120-129 >130 European Heart Journal (2010) 31, 552-560.

European Heart Journal (2010) 31, 552-560. 心率 高血压伴心衰：心率与卒中的关系 0.2 2.1 0.5 0.7 0.9 1.1 1.5 1.3 1.7 1.9 Ajusted OR stroke(%) 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 Ajusted odds ratio <50 50-59 60—69 70-79 80-89 90-99 100-109 110-119 120-129 >130 Heart rate category European Heart Journal (2010) 31, 552-560.

心率 高血压伴冠心病、心衰，靶心率的建议 心率控制切入点(Cut off level)：＞70bpm 心率控制的目标（静息心率） 冠心病：50~60bpm；心衰：55~60bpm 中等量活动：心率增加<20bpm 降低幅度：平均心率 >8bpm为宜； >14bpm更佳（降低死亡率）

心率 需要关注心率增快的其他情况 高盐摄入 肥胖,代谢综合症 这些患者控制心率是否有效？ 高心率是交感增高表現，控制心率，降低交感应有效

心率 如何控制心率 β 阻滞剂 非二氢吡啶钙拮抗剂 窦房结抑制剂 其他抗心律失常药

心率 交感神经过度激活，影响心血管系统 交感过度激活 HR、CO ↑ 左室肥厚 ↑ 心律失常 ↑ Ins、AngⅡ↑ 血小板活化 ↑ 红细胞压积 ↑ 内皮损伤 ↑ 动脉硬化 ↑ 血管重构 ↑ RAS、MAU ↑ 水钠潴留 ↑ 肾动脉收缩 ↑ 朱大年，生理学，人民卫生出版社，2001

心率 交感激活启动多种CVD 血管α受体 高血压

心率 β 阻滞剂有效抑制交感活性亢进

高血压患者心率管理流程 单纯高血压 目标血压 <140/90 mmHg 心率管理在 60~ 70bpm β受体阻滞剂 或ACEI 或ARB CCB 老年人 PP大 脑卒中， 明显肥胖 不优先推荐 β--B 推荐： 比索洛尔 美托洛尔 卡维地洛 阿罗洛尔 CCB或 ACEI/ARB ARB/ACEI

高血压患者心率管理流程 单纯高血压 高血压伴CAD 高血压伴 HF 目标血压 <140/90 mmHg 心率管理在 60~ 70bpm HR > 70bpm 目标血压 <140/90 mmHg 心率管理在 60~ 70bpm 高血压伴CAD 目标血压 <130/80 mmHg 心率管理至 50~60 bpm 高血压伴 HF 目标血压 <130/80 mmHg 心率管理至 55~60 bpm β受体阻滞剂 或ACEI 或ARB β受体阻滞剂 或+ACEI 或ARB等 β受体阻滞剂 +ACEI 或ARB等 （½）(CCB＋BB) 老年人 PP大 脑卒中， 明显肥胖 不优先推荐 β--B 推荐： 比索洛尔 美托洛尔 卡维地洛 阿罗洛尔 ½ CCB或 (ACEI/ARB ＋BB) 推荐：有循证证据 β-B 美托洛尔、卡维地洛、比索洛尔 （1/2）ARB 或ACEI 病人耐受 症状改善

总结 高血压，心率管理 高血压患者是否需要心率管理？ √YES 是否需要血压/心率双重管理/达标 √YES 更多考虑用β受体阻滞剂,非二氢吡啶类CCB