透析病人的贫血 北京大学第三医院 肾内科 付纲

在终末期肾病（ESRD）时，患者血红蛋白水平与死亡风险之间有显著的相关性。 血红蛋白水平的增加导致生活质量，锻炼能力，认知功能，性功能，免疫反应，营养，睡眠模式等方面均有明显改善。 心脏状况也可以改善：左心室肥厚及扩张减轻，心输出量减少，心绞痛发作减少。

贫血的原因 主要是因为EPO的相对缺乏。 血浆EPO水平通常在正常范围内（6-30mu/ml），但是并未能增加到在其他严重贫血时所达到水平 （＞100mu/ml）。这是因为减少的肾组织不能对贫血时的缺氧刺激物产生应答。 贫血通常发生在GFR＜35ml/min时，且随着GFR下降而加重。

其他的原因 红细胞寿命缩短 尿毒症及红细胞生成抑制因子的存在（尤其在感染及炎症条件下） 铁缺乏 铁负荷过重 叶酸或维生素B12缺乏 甲状腺功能低下 甲状旁腺功能亢进性纤维性骨炎 活动性失血（血透、胃肠道出血） 溶血

男性：Hb ＜120g/l 女性：Hb ＜ 110g/l

症状及体征 最常见是乏力和呼吸困难 头晕，睡眠障碍，畏寒及头痛等 严重贫血时心输出量增加明显，可出现心悸，体力下降以及左心室肥厚。 皮肤粘膜苍白

肾性贫血治疗的益处（一） 对预后的影响 透析患者的病死率是普通人群的3.5倍，最常见的死因是心血管疾病，贫血与高血压是独立的危险因素。 美国1993年研究：21899例HD患者 Hb<8g/dL的患者比Hb10—11g/dL的患者死亡高2倍。 JASN 8：1921-1929，1997 当Hct提高到33-36%时，病死率，住院率与住院天数进一步下降。

肾性贫血治疗的益处（二） 输血相关的并发症降低 Transfusion reactions Viral infection Iron overload Immune sensitization

肾性贫血治疗的益处（三） 改善生活质量 不同的评价方法，如Karnofsky积分、SF-36值与SIP，已经证实rHuEPO治疗的ESRD患者生活质量与功能状况的改善。患者感到不疲乏，他们的运动能力增加，瘙痒、性功能与腿痉挛可改善

肾性贫血治疗的益处（四） 左心室肥厚的逆转 左心室可以通过肥厚而对贫血进行代偿，这种改变可导致心脏发病率与死亡的危险性增加。在开始EPO治疗的3个月内，通过超声心动图检查可证实左心室肥厚的逆转。此外，运动中缺血性心电图改变也明显好转。

肾性贫血治疗的益处（五） 认识功能 rHuEPO治疗后，生理水平（机体诱发电位反应时间）与临床水平（认识功能试验）的认识功能均改善。患者感到注意力集中。

肾性贫血治疗的益处（六） 止血功能改善 ESRD患者当血球压积≤30%时，通常伴出血时间延长，rHuEPO治疗后，贫血纠正后，这种状况改善，血清纤维蛋白原与Ⅷ因子浓度增加，血小板聚集功能改善。

肾性贫血治疗的益处（七） 对免疫功能的影响 (1)增加血透患者T淋巴细胞对有丝分裂原的反应。 对免疫功能的影响　 (1)增加血透患者T淋巴细胞对有丝分裂原的反应。 (2)一定程度上改善多形核白细胞的吞噬功能。 (3)可以直接或通过TH介导来刺激B淋巴细胞使抗体产生增加。 (4)通过改善肾性贫血而提高NK细胞的活性, 自然杀伤细胞数目增加。 (5)可增强免疫调节，但机制不清。

贫血的处理 促红细胞生成的制剂： rHuEPO及Darbepoietin（半衰期比rHuEPO 大约长三倍）Hb<10g/dl?首先治疗铁缺乏 静脉铁剂

SCr>2mg/dl？ no no yes yes Hb<11 g/dl？； Hb<12 g/dl？ RBC参数，铁参数，网织，便潜血 no no 正常？ 铁缺乏？ 血液学检查 yes yes EPO治疗 铁剂治疗 贫血纠正，定期随访 贫血未纠正

红细胞生成素的应用（一） 开始r-HuEPO治疗 皮下注射方式：成人皮下注射剂量应为80～120u/kg/w（通常6000 u/w），分2～3次注射。 静脉注射方式：血液透析病人静注的剂量应为120～180u/kg/w（通常9000 u/w），分3次注射

红细胞生成素的应用（二） 使用rHuEPO治疗需达到的血红蛋白及红细胞压积目标 NKF—DOQI推荐： 透析患者的血球压积目标为33%～36%， 血红蛋白目标为11～12g/dl。

设定EPO治疗目标的研究依据 透析前Hct  33%的ESRD病人LVH发生率高，死亡危险系数较Hct >33%增加2.9倍 透析病人当贫血部分纠正后，LVH部分缓解（Hgb6.30.811.41.5g/dl)

设定EPO治疗目标的研究依据 透析病人Hct/Hgb上升至30-36%及10-12g/dl以上，生活质量改善 完全纠正贫血可能增高脑血管发生率

正常Hb/HCT试验 1233患者，均有缺血性心脏病或充血性心衰 618人治疗 HCT 42％ 615人对照 HCT 30％ 3年 终点 死亡或第一次非致死性心梗

正常Hb/HCT试验结果 29个月提前结束 治疗组死亡183人，19人非致死性心梗 对照组死亡150人，14人非致死性心梗

哪些患者需要高HB/HCT 透析前患者已存在LVH 年轻人 体力活动量大 无缺血性心脏病的证据

使用EPO使HB/HCT正常的坏处 血透通路失败率增加 原已存在心脏病者病死率增加 铁负荷增加 EPO剂量增加51%至3倍 医药费用增加

红细胞生成素的应用（三） 使用rHuEPO治疗过程中的剂量调整 如经治疗4周，血红细胞压积（Hct）的上升幅度小于 0.02，或血红蛋白（Hb）增加少于10g/L，则需增加EPO剂量50% 如果2周内Hct上升幅度超过0.04，或Hb上升超过15g/L,EPO应减量25%。 EPO用至终点范围后，就需开始减量，减量方法同上。4周调整一次剂量，在维持终点范围的前提下，直至减到能用最小剂量的EPO为止，维持剂量个体化

红细胞生成素的应用（三） 如何从静脉用EPO转变为皮下注射 对于Hgb/Hct未达标的血透患者，从静脉推注转变为皮下注射时，保持原每周总量不变，分2-3次使用 对于Hgb/Hct达标的血透患者，使用原每周总量的三分之二

红细胞生成素的应用（三） 如何从皮下用EPO转变为静脉注射 不能耐受皮下注射EPO治疗者 静脉注射EPO的用量应比皮下注射的用量多50%，或给予120-180u/Kg/W，分3次给药

红细胞生成素的应用（四） EPO反应不足 原因：最常见的原因是铁缺乏。其他原因有： l 感染/炎症 l 慢性失血 l         叶酸或维生素B12缺乏 l         多发性骨髓瘤 l         营养不良 l         溶血 ACEI

红细胞生成素的应用（五） 与rHuEPO治疗相关的可能的副作用 EPO的可能副作用有：高血压、血栓形成、偶会发生癫痫。严格控制Hct或Hb上升速度和终点水平，可减少甚至避免EPO的副作用。 l         高血压 l         癫痫有癫痫样发作 l         高凝 l         对KT/V的影响 高钾血症

EPO升高血压的可能机制 全血粘滞度 总外周血管阻力 血管内皮细胞释放内皮素 NO产物相对衰竭 血管平滑肌细胞的胞浆Ca2+ 直接缩血管作用

红细胞生成素的应用（六） 关于抗EPO抗体和纯红细胞再生障碍性贫血 1993年Bergrem H报告了首例应用rHuEPO治疗过程中出现EPO抗体。1998年以来陆续有应用rHuEPO出现纯红细胞再生障碍性贫血的报道，国内也发现类似的病例。表现为严重的进行性贫血，伴网织红细胞显著减少或缺如，外周血白细胞和血小板数正常。骨髓幼红细胞系列显著减少，甚至缺如，而粒细胞和巨核细胞系正常。EPO抗体可抑制正常骨髓红细胞集落的形`成。因此在应用rHuEPO治疗过程中突然出现进行性贫血，应警惕抗EPO抗体导致的纯红细胞再生障碍性贫血，可行骨穿及用ELISA方法测定血清抗体明确诊断。

体内抗体产生机制 （促红素） 在本文所描述的病例中，抗促红素抗体的产生最可行的解释是由epoetin治疗引起的。 ——N Engl J Med 2002; 346:469-475

B B B 促红素抗体产生及红系损伤可能机制 Y Y EPO 抗EPO抗体 Y 骨髓红系干细胞 Y Y Y Y Y 产生的促红素中和抗体可以使红系干细胞受损，抑制红细胞发生。

促红素抗体的产生的原因 促红素产品的配方 产品生产质量的控制 产品要求的储存条件是否被遵守 注射途径

其它影响免疫性的因素 用药途径 病人的遗传背景 其它未知因素 s.c. > i.m. > i.v. > local 药品是否有免疫原性 如果药品有免疫原性，用药途径有些可以增加它的免疫原性 病人的遗传背景 MHC? 血友病 其它未知因素

铁剂治疗 机体铁状况的评价 绝对铁缺乏与相对铁缺乏 补铁治疗

铁储备的评估 功能性铁缺乏和绝对铁缺乏是贫血的重要原因 对ESRD的病人来说，具有“正常”水平的铁储备是不够的，患者需要高的铁储备以最大限度的利用外源性EPO，从而维持令人满意的 HCT水平。

铁缺乏的依据 低的血清铁以及正常或者升高的铁结合力 低的转铁蛋白饱和度（16%-20%）：标志着能够结合并进入Hb的可利用铁的量。饱和度%=血清铁/TIBC*100，应维持在＞20%。 血清铁蛋白＜100ng/ml:急性期蛋白，对于应用EPO的患者来说，血清铁蛋白＜150ng/ml时不充分的，150-400ng/ml可能不够（除非Hb处于很好的维持阶段）；400-1000ng/ml说明铁储备充分；＞1000ng/ml提示铁超负荷。 EPO治疗的患者中，超过50%的患者存在铁缺乏。

两个概念 绝对铁缺乏： SF<100ng/ml，TSAT <20% 功能性铁缺乏： SF ≥ 100ng/ml，TSAT ≥ 20%，但相对于Hb/Hct的目标值，存在相对铁缺乏 rHuEPO治疗过程中，铁利用增加，SF ≥ 100ng/ml，但TSAT相对低

补铁的途径 口服补铁 剂量 成人：>200mg元素铁，分2-3次服用 儿童：2-3mg/kg/d 制剂 硫酸亚铁（含20%元素铁） 葡萄糖酸亚铁（含12%元素铁） 琥柏酸亚铁（含33%元素铁）

口服补铁注意事项 在空腹或无其他药物时吸收最好 胃酸缺乏或应用H2阻断剂减少铁的吸收 对于口服铁剂不能达到足够的铁储存指标，或不能耐受其引起的胃肠道副作用，或存在严重铁缺乏的患者，应胃肠道外途径补铁

K/DOQI 血液透析病人试用口服补铁治疗是可以的，但是很难保持SF>100ng/ml，TSAT > 20%和Hb在11-12g/dl，Hct33-36%。多数血透患者需给予静脉补铁 常规使用小剂量静脉补铁比口服补铁能更好预防铁缺乏和促进红细胞生成，特别是对于血液透析的患者

静脉注射铁剂 右旋糖苷铁 葡萄糖酸铁 蔗糖铁

静脉铁剂的预计补充量 总剂量为 体重X(Hb目标值-Hb实际值)X0.24+铁储存量 Hb目标值为150g/L，储存铁量为500mg，体重小于35kg者，储存铁量按15mg/kg计算。 0.24=0.0034X0.07X1000(Hb中铁含量为0.34%),血容量约占体重的7%

静脉右旋糖苷铁 试验剂量：25mg的右旋糖苷铁 +50ml生理盐水，透析结束时静点（>5分钟） 治疗剂量： 100mg或150mg的右旋糖苷铁 +100ml生理盐水静点， 200mg或250mg的右旋糖苷铁 +200ml生理盐水静点，透析结束时（>30分钟）

剂量调整 右旋糖苷铁，每次血液透析时静脉滴注100 mg，共10次 一疗程结束停药两周后复查HCT，Hgb，TSAT及血清铁蛋白。如TSAT仍<0.20和或血清铁蛋白仍< 100ng/ml ，再给一个疗程的静脉铁剂 一旦TSAT≥0.20，血清铁蛋白≥ 100ng/ml ，再静脉补铁50～100 mg，每周1次共10周。

剂量调整 如果病人的TSAT<0.50，血清铁蛋白<800ng/ml ，则大多数病人可以达标。达到此目标后，停用静脉补铁可长达3个月之久，然后再测TSAT及血清铁蛋白，如果分别≤0.50和≤800ng/ml ，可以用1/2～1/3的剂量继续静脉补铁。如果HCT，TSAT和血清铁蛋白都已达标，也可以每周静脉补铁25～100 mg的维持剂量。补充足够铁剂后，rHuEPO的剂量还可以减少。

非透析的肾性贫血患者及腹膜透析患者使用口腹铁剂不能保持足够的铁储存，可以在使用25mg试验剂量后行单剂量静脉给药（ 500-1000mg ），并在需要时重复使用

蔗糖铁（Ferrlecit） 使用100-200mg耐受性良好 200mg稀释于100ml 0.9%生理盐水中,透析后2小时,30分钟内滴完

葡萄糖醛酸铁（Venofer） 5ml中含有62.5mg元素铁 62.5mg稀释于50ml盐水中,5-10分钟内滴入

铁状况的检测 开始EPO治疗和为达到Hb/Hct目标而增加EPO剂量时 达到Hb/Hct目标的患者，至少每三个月检测一次 未接受静脉铁剂治疗的患者应每月检测血清铁蛋白及转铁蛋白饱和度 接受静脉铁剂治疗的患者至少每三个月检测一次，直到达到Hb/Hct目标 达到Hb/Hct目标的患者，至少每三个月检测一次 慢性肾脏病未接受EPO治疗的患者，应每3-6个月检测一次

静脉铁剂治疗时铁参数检测标本的采集时间 如果一次静脉铁剂的剂量100mg，血清铁参数的测定应该在停用铁剂2周后

副作用 过敏样反应（气短，喘鸣和低血压）发生率约为0.65%，多在用葡萄糖酸铁静脉滴注数分钟内发生。用肾上腺素，苯海拉明和（或）肾上腺皮质激素可即刻生效。迟发反应有关节痛和肌肉痛，呈剂量依赖性，剂量≤100mg时很少发生。

高铁蛋白和低转铁蛋白饱和度 患者的血清铁蛋白水平很高（通常＜1000ng/ml）,但是转铁蛋白饱和度低，如进一步补铁会引起铁负荷过重。这些患者可静脉用维生素C（300mg,每周三次）来增加Hb及减少EPO的需要量。然而，他们也可能存在铁缺乏，进一步补铁可产生应答。CRP是一重要指标，其水平升高提示高铁蛋白是一种炎症反应。

其他治疗 1.   雄性激素治疗 关于雄性激素能否提高红细胞生成素反应的研究尚无结论性意见，加上考虑到它的副作用，限制了它的应用。

其他治疗 2.      输血 指征：贫血程度重并已有因贫血而导致的明显症状和体征，如患者因急性失血而导致的血液动力学不稳定。存在慢性失血的促红细胞生成素抵抗的患者。有贫血性心力衰竭、心绞痛发作或消化道及脑出血者给予输血，最好选用新鲜血液制备的浓缩红细胞。每次输血量不宜过多，过量输血可抑制促红细胞生成素分泌，使红细胞生成减少

其他治疗 3.     左旋肉碱： 左旋肉碱是长链脂肪酸进入线粒体进行β-氧化所必需的一种物质。肉碱缺乏可以导致正常红细胞脆性增加，红细胞寿命缩短。左旋肉碱并用r-HuEPO可显著提高Hb、Hct水平，纠正尿毒症贫血。这可能是由于左旋肉碱减少了红细胞长链酰基肉碱的积聚，改变了红细胞膜的脂质成分，增加红细胞对不同类型应激的抵抗，降低了红细胞的脆性，最终延长了红细胞寿命。同时左旋肉碱通过对骨髓红系祖细胞的作用，提高了r-HuEPO的疗效。左旋肉碱对血透患者的贫血有改善作用，可减少r-HuEPO的需求及其副作用，降低治疗费用。

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