上海交通大学医学院专科医师规范化培训课程 泌尿外科专业 前列腺癌的综合诊治 第二讲 授课老师：仁济医院 薛蔚 教授 上海交通大学医学院

前列腺癌外放射治疗 主要采用三维适形放疗(3D-CRT)和调强放疗(IMRT) ： 适合于局限性前列腺癌患者的根治性治疗。 根治性前列腺切除术后病理为pT3～4、精囊受侵、切缘阳 性或术后PSA持续升高患者的辅助性治疗。 晚期或转移性前列腺癌患者的姑息性治疗。

前列腺癌外放射治疗 并发症： 泌尿系统：尿道狭窄、膀胱瘘、出血性膀胱炎、血尿、尿失禁等； 胃肠系统：暂时性肠炎、直肠炎引起的腹泻、腹部绞痛、直肠不适和直肠出血、小肠梗阻等； 放射性急性皮肤反应：红斑、皮肤干燥和脱屑，主要发生于会阴和臀部的皮肤皱褶处。 其它副作用包括：耻骨和软组织坏死，下肢、阴囊或阴茎水肿等； 性功能障碍：放疗发生率低于根治性手术患者。

前列腺癌近距离放疗 (放射性粒子植入)

前列腺癌近距离放疗 单纯近距离放疗适应症： 临床分期为 T1～T2a 期； Gleason分级为 2～6； PSA＜10ng/ml。

前列腺癌近距离放疗 近距离放疗联合外放射治疗适应症： 临床分期为T2b，T2c； Gleason 分级8～10； PSA＞20ng/ml； 周围神经受侵； 多点活检病理结果阳性； 双侧活检病理结果为阳性； MRI检查明确有前列腺包膜外侵犯。

前列腺癌近距离放疗 并发症： 短期并发症： 尿频、尿急及尿痛等尿路刺激症状，排尿困难和夜尿增多； 大便次数增多及里急后重等直肠刺激症状、直肠炎（轻度 便血、肠溃疡甚至于前列腺直肠瘘）等。 长期并发症： 慢性尿潴留；尿道狭窄；尿失禁。

前列腺癌冷冻治疗 身体状况不适于外科手术患者 初次治疗失败（放疗、射频消融） 患者期待恢复快的门诊治疗 冷冻治疗已从探索性治疗过渡到 可选择的治疗方法！

前列腺癌冷冻治疗

全前列腺冷冻与局部靶向前列腺冷冻效果相近 冷冻治疗效果——初始治疗 全前列腺冷冻与局部靶向前列腺冷冻效果相近 前列腺冷冻作为初始治疗 中低危患者疗效优于高危 患者

冷冻治疗效果——挽救性治疗 冷冻治疗对于放疗后局部复发的患者有确定的疗效，其治疗效果与挽救性治疗时PSA水平有关，PSA较低的患者，冷冻治疗后复发可能小。

晚期前列腺癌治疗 目前认为，进展性前列腺癌并不都是对进一步的激素治疗无效，前列腺癌的进展主要是依赖于雄激素和雄激素受体的相互作用。而且国际上已经证实了，前列腺癌患者虽然去势抵抗，但仍对激素相关治疗敏感。

内分泌治疗 晚期前列腺癌的一线治疗方法。 进展期前列腺癌，内分泌治疗明显延长病人肿瘤 的无进展期，存活期及总生存期。 进展期前列腺癌，内分泌治疗明显延长病人肿瘤 的无进展期，存活期及总生存期。 根治性手术和放疗前后的辅助或新辅助治疗。 激素非依赖前列腺癌的基础治疗。

内分泌治疗机制 86~98％的前列腺癌是一个激素依赖性的肿瘤，主要与 雄性激素－睾酮的刺激有关。 95%的睾酮由睾丸Leydig细胞产生，下丘脑产生黄体生 成激素(LHRH)作用于垂体前叶而分泌黄体生成素(LH)， 在LH的刺激下睾丸Leydig细胞产生睾酮，前列腺内分泌 环境依赖于下丘脑-垂体-睾丸轴。   5%的睾酮由肾上腺皮质的束状带和网状带在垂体产生的 促肾上腺皮质激素(ACTH)的刺激下产生。

雄激素阻断途径 手术去势。 药物去势。 雄激素受体拮抗剂。 抗肾上腺分泌药物。 雄激素全阻断（MAB）。

内分泌治疗方法 外科去势： a 双睾丸切除 b 双睾丸被膜下切除 c 双睾丸切除+睾丸假体植入

优 点： 不良反应： 手术简单，可局麻下进行，价格低。 手术后病人血浆睾酮水平3-12h可达最低水平。 80%病人前列腺体积及肿瘤缩小，症状缓解。 不良反应： 心理障碍及失空感，性欲丧失，ED。 潮热，贫血，易疲乏，体重减轻。 骨质疏松，肌肉容量减小。 非激素依赖性前列腺癌无效。

药物去势 雌激素 作用机制 乙烯雌酚（DES）：1mg，每日3次（5mg DES相当于睾丸切 除）。 作用于前列腺基质，直接作用于前列腺癌细胞。 通过在下丘脑水平的反馈调节，使LHRH和LH产生降低。

雌激素治疗不良反应 小剂量DES前列腺癌细胞无作用。 心血管毒副作用。 死亡率高，多发生在治疗后1年内。 影响酯代谢，凝血系统及体液平衡。 40%男性乳腺增生。

LHRH拟似物（LHRHa） 戈舍瑞林（诺雷德）： 3.6mg，皮下注射，每月1次。 作用机制 正常生理情况下，LHRH以间隔约90分钟的脉冲形 式从男性的下丘脑释放，与垂体细胞膜上的LHRH 受体结合，引起LH释放，LH再刺激睾丸Leydig细 胞产生睾酮（T）。

戈舍瑞林（诺雷德）： 可持续释放的LHRHa植入剂，与天然的LHRH作用类似，但其效力比天然的LHRH强100倍。 随着诺雷德与LHRH受体的持续作用，垂体表面的LHRH受体消失（受体的下调作用），从而抑制垂体分泌LH，也抑制了睾丸分泌睾酮。

其他LHRH拟似物（LHRHa） 目前常用的LHRHa还有： 亮丙瑞林3.75mg，肌肉注射，每月一次。 布舍瑞林，有注射和滴鼻剂二种：500μg，皮 下注射，每日3次，共7天，后每日皮下注射 200μg中用滴鼻制剂，每日滴6次，每次1滴。

LHRH拟似物不良反应 开始使用LHRHa时，LH受到刺激，睾酮在 2-3周内分泌增生，令病人处于“急性加剧期”，临床症状可加重，如骨瘤加剧，骨髓贮存不足，脊髓受压，甚至偏瘫及死亡。 LHRHa开始使用前及过程中给予抗雄性激素制剂。 潮热、性欲降低、ED。

雄激素受体拮抗剂 在靶细胞水平，通过竞争雄激素受体而达到抑制或阻断 雄激素分泌的目的。如：比卡鲁胺，氟他胺，等。 口服，可阻止雄激素在靶细胞的吸入，需定期复查肝功能及精子计数。 不良反应：水潴留、恶心、呕吐、腹泻及男性 乳腺增生，总发生率为87.5%。

抗肾上腺分泌药物 安体舒通：100mg，每日1次，口服。 通过抑制肾上腺和睾丸微粒体细胞色素P450及17-羟化 酶而抑制雄性激素的形成。 适用于睾丸切除后的转移性前列腺癌。 需严密观察低血钾的发生。 氨基导眠能：500~1000mg，每日3次，口服。 可阻止胆固醇向孕烯醇酮的转化而抑制睾丸及肾上腺合 成产生雄激素，同时也可抑制醛固醇、皮质醇及雌激素 的合成，类似于肾上腺切除术。 适用于内分泌治疗无效或复发性前列腺癌。副作用多， 需慎用。

雄激素全阻断（MAB） 在前列腺癌的内分泌治疗中最重要的发现就是睾丸和肾上腺产生大致相等数量的双氢睾酮（DHT），而双氢睾酮是刺激正常的以及癌性前列腺细胞生长和产生功能有活性的雄性激素。 MAB是指同时去除睾丸和肾上腺的雄激素作用，方法是患者在接受去势治疗（如：外科去势或药物去势）的同时，给予抗雄激素治疗，以达到理想的前列腺癌治疗效果。

推荐方案 双睾丸切除 + 比卡鲁胺 50mg，每日1次； 比卡鲁胺50mg，每日1次，连服5天； 第6天，割舍瑞林3.6mg，皮下注射，每月1次； +比卡鲁胺50mg，每日1次。 注意事项： 在运用LHRHa制剂前，必须先使用抗雄激素药物，防止患者进入急性加重期，使前列腺癌临床症状一过性加剧，出现不可逆并发症。

抗雄激素撤退综合征 MAB治疗后，病人临床症状及各项生化指标均可好转，但 一段时间后（1-2年内）肿瘤发生进展，但停止MAB后， 约40%的病人临床症状及各项生化指标又可获得缓解（1 年以上），这种现象即为抗雄性激素撤退综合征。 具有突变雄激素受体的肿瘤细胞得以增殖，此时的抗雄性 激素相反起到刺激肿瘤细胞生长的作用。

间歇性内分泌治疗 推荐采用间歇性内分泌治疗（Intermittent androgen deprivation） MAB治疗达到临床症状缓解，PSA、睾酮等降至 正常水平以下时，完全停止内分泌治疗。 严密观察，若血浆睾酮水平上升，PSA值成倍数 增长，则再次使用MAB治疗。 美国前列腺癌协会规定，PSA每上升0.2mg，即 应提高警惕，若再次成倍数上升，虽未达4mg， 也应视为肿瘤进展。

前列腺癌的异质性 激素非依赖性前列腺癌或肿瘤的“逃逸”现象 前列腺癌是一种异质性肿瘤，由激素依赖性和非依赖性细胞组成。 雄激素阻滞可使用多数雄激素依赖性癌细胞死亡而表现出内分泌治疗的良好效果，但最终残留的雄激素非依赖性细胞继续生长而使用肿瘤复发。

内分泌治疗： 自始至终是晚期前列腺癌基本治疗 内分泌治疗： 自始至终是晚期前列腺癌基本治疗 晚期前列腺癌无法治愈，但采取以内分泌为主的 综合治疗后，相当一部分病人可长期生存。 晚期前列腺癌，无论是激素敏感还是去势抵抗， 内分泌治疗自始至终是最基本的治疗。 CRPC：在维持内分泌治疗的基础上，应用针对雄 激素合成或雄激素受体的新药，能明显延长CRPC 患者的生存。

去势抵抗性前列腺癌（CRPC） 经过初次、持续雄激素剥夺治疗后，疾病仍然进展的前列 腺癌 经过初次、持续雄激素剥夺治疗后，疾病仍然进展的前列 腺癌 1)血清睾酮达去势水平(<50ng/dl;1.7nmol/L) 2)间隔一周连续3次PSA升高；较最低值升高50%以上

非转移性CRPC的治疗 1、在单一去势（手术或药物）治疗的基础上联合使用抗性雄激 素药物 2、抗雄激素撤退疗法 3、抗雄激素药物互换：初次内分泌治疗后恶化的pca患者，交 替使用抗雄药物 4、肾上腺雄激素合成抑制剂：酮康唑、皮质类固醇等 5、低剂量雌激素药物：雌二醇、甲地孕酮等 对于这些非转移的CRPC患者，不推荐化疗和免疫治疗

转移性CRPC的治疗 1、未经化疗且无症状或轻微症状但身体状况良好的患者 2、未经化疗且有症状但身体状况良好的患者 3、未经化疗有症状且身体状况差的患者 4、既往接受过多西他赛化疗但身体状况良好的患者 5、既往接受过多西他赛化疗但身体状况差的患者

转移性CRPC的治疗（mCRPC） 1、未经化疗且无症状或轻微症状但身体状况良好的患者 醋酸阿比特龙 以多烯紫杉醇为基础的化疗方案 Sipuleucel-T：第一种有效的治疗CRPC的 肿瘤疫苗 阿比特龙：细胞色素氧化酶CYP17抑制剂

转移性CRPC的治疗（mCRPC） 2、未经化疗且有症状但身体状况良好的患者： 以多烯紫杉醇或米托蒽醌为基础的化疗方案 放射性核素治疗 阿比特龙联合泼尼松、酮康唑联合皮质激素

转移性CRPC的治疗（mCRPC） 3、 未经化疗有症状且身体状况差的患者： 建议采用阿比特龙联合泼尼松治疗 不能或不愿意接受的患者采用酮康唑联合皮质激素或 是放射性核素治疗 选择性使用多西他赛或米托蒽醌化疗

转移性CRPC的治疗（mCRPC） 4、既往接受过多西他赛化疗但身体状况良好的患者： 卡巴他赛：多西他赛治疗失败后的二线化疗药物 醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗 MDV3100（恩杂鲁胺）：新型抗雄药物

转移性CRPC的治疗（mCRPC） 5、既往接受过多西他赛化疗但身体状况差的患者： 以姑息性治疗为主 选择性使用阿比特龙、MDV3100、酮康唑等

CRPC的其他治疗方法 1、Denosumab：预防骨转移相关事件，优于唑来膦酸盐 （2010 FDA批准上市） 2、免疫治疗： Sipuleucel-T (2010年FDA批准上市) 3、放射性核素治疗： Radium-223 （I/II期临床试验显示中位生存时间显著优于 对照组）

CRPC治疗小结 维持睾酮去势水平：持续药物去势治疗或行手术去势 二线内分泌治疗 ：抗雄药物（氟他胺、康士得） 化学治疗：米托蒽醌或多烯他赛联合强的松, 卡巴他赛 阿比特龙、MDV3100、Radium-223…..

治疗后随访 每3-6月，PSA检查； 每年重要脏器影像学检查； 根治术后，尿失禁状况，必要时尿失禁康复治疗； 性功能状况，阴茎健康； 内分泌治疗相关副反应：肝功能、血糖、骨质疏松 状况等检查。 数据库组织库 45

预 防 定期体检，50岁-60岁，每年PSA检查； 良好的日常生活习惯：不吸烟，不喝酒，不憋尿，不久坐，规律性生活，坚持锻炼； 预 防 定期体检，50岁-60岁，每年PSA检查； 良好的日常生活习惯：不吸烟，不喝酒，不憋尿，不久坐，规律性生活，坚持锻炼； 饮食健康：如胡萝卜、西红柿、生牦、南瓜子、牡蛎等，有利于前列腺健康。 数据库组织库 46

多学科协作个体化治疗模式 前列腺癌根治术联合放疗、内分泌治疗、化疗综合治疗 高危复发局限性或局部进展性前列腺癌； 微创局部治疗-前列腺冷冻手术成为治疗选择，靶向治疗 低危局限性高龄前列腺癌； 前列腺癌多学科协作个体化治疗模式的建立: 肿瘤科、放疗科、影像科、超声科、病理科 及尿控组、男科组；联合门诊；多学科会诊中心。

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