NCCN癌痛治疗指南解读

疼痛的定义？ 癌痛是特殊 的慢性疼痛 “疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤” “疼痛是一种主观感觉，并非简单的生理应答”，是一个不能利用仪器进行检测的指标 依疼痛持续时间： 急性疼痛：疼痛存在，少于2月 慢性疼痛：持续3个月或以上疼痛迁延、超过正常损伤 修复时间时为慢性疼痛 依病理学特征 内脏性疼痛：钝性、绞榨样疼痛，定位不准确 躯体性疼痛：定位明确、刀割样、针刺样疼痛 神经病理性疼痛：自发的、烧灼样、触电样疼痛 癌痛是特殊 的慢性疼痛 烧伤患者的疼痛

癌痛评估——2010年NCCN 癌痛的评估更重视患者的感受与需求 1 2 3 4 5 评估疼痛性质、程度 +患者对止痛治疗的预期和目标 “无论疼痛程度如何，都应进行心理评估和患者及亲属宣教” 1 2 评估疼痛性质、程度 +患者对止痛治疗的预期和目标 询问过疼痛去24小时中的一般疼痛程度以及最重程度    3 4 5 癌痛的评估更重视患者的感受与需求 即使疼痛满意控制，也要进行再评估，主要目的 为减轻治疗相关副作用 评估时要重视语言、文化对评估结果的影响， 确保医患之间能有效沟通、确保准确掌握患者的疼痛程度 3

疼痛强度的评估方法 无痛 剧痛 数字分级法（NRS） 根据主诉疼痛程度分级法（VRS） 视觉模拟法（VAS） Wong-Baker 脸谱法 Ⅰ级(轻度)：疼痛可忍受，能正常生活，睡眠不受干扰 Ⅱ级(中度)： 疼痛不能忍受，要求用止痛剂，睡眠受干扰； Ⅲ级(重度)： 疼痛剧烈，睡眠受严重干扰，可伴有被动体位。 无痛 剧痛

癌痛治疗 方法：药物治疗是癌痛治疗的主要方法 病因治疗 药物镇痛治疗 非药物治疗 神经阻滞疗法及神经外科治疗 共识：WHO三阶梯原则及NCCN指南 目标：持续、有效缓解疼痛 限制药物不良反应 降低疼痛及治疗所致心理负担 提高生活质量

癌痛的治疗原则 WHO三阶梯止痛原则 NCCN指南 1 按阶梯给药 4 个体化给药 2 注意具体细节 口服给药 5 按时给药 3

癌痛治疗的常用药物 一阶梯： 二阶梯：曲马多、奇曼丁 三阶梯：吗啡、羟考酮、芬太尼 对乙酰氨基酚、NSAIDs 因止痛作用低于其它阿片，所以曲马多不建议用于癌痛治疗 三阶梯：吗啡、羟考酮、芬太尼 阿片类药物是癌痛治疗的核心药物，在肿瘤患者，尤其是接受化疗或同时服用抗凝药物的患者，比NSAIDs更有效、安全。在新修订的指南进一步强调阿片药物在癌痛治疗中的地位。

非甾体抗炎药(NSAIDS) NSAID是指一类不含皮质激素而具有抗炎、镇痛和解热作用的药物 镇痛机制:抑制前列腺素的生成 镇痛、抗炎和解热 无耐药性和依赖性,但有剂量极限性（天花板效应） 治疗骨转移疼痛病人，联合阿片类药可明显提高疗效 NSAIDS不良反应: 抗血小板聚集及使凝集的血小板解聚 消化不良、胃肠道溃疡,甚至胃出血 使肾血管收缩，血流量下降，肾滤过率下降 肝脏和心脏毒性

吗啡 阿片是罂粟果实浆汁的干燥物 1805年，德国药剂师Sertürner提纯了吗啡；以希腊睡梦之神Morpheus命名 1941年合成硫酸吗啡 口服起效时间：20分钟左右 峰效时间：20—30分钟 持续时间：3—4小时 1980年上市吗啡控释片，镇痛时间12小时，剂型：10mg和30mg 罂粟

奥施康定®-盐酸羟考酮控释片 OXYCODONE OXYCONTIN 口服生物利用度为60-87% 羟考酮 康定技术 即释与控释双向释放 ACROCONTIN 口服生物利用度为60-87% 即释与控释双向释放 38%即释： 快速起效（40分钟） 62%控释： 作用持久（12h） 口服生物利用度高: 60%-87% 适应症：中重度疼痛 奥施康定® OXYCONTIN 62%控释 38%即释

ACROCONTINTM技术使血药浓度独具优势：达峰迅速、药效持久 即释型药物 普通控释型药物 奥施康定® （含ACROCONTINTM技术） 血药浓度 这个图比较了奥施康定所采用的“ACROCONTINTM 控释技术、与普通控释技术和即释型药物”血药浓度的不同特点： 1，即释型药物的血药浓度：起效虽快，迅速达到血药浓度高峰，且峰值很高，但作用时间短，血药浓度迅速降低，血药浓度起伏大，波峰波谷明显； 2，普通控释技术：起效较慢，达峰时间延后，但持续作用时间长，血药浓度波峰与波谷变化不大； 3，奥施康定所采用的“ACROCONTIN”控释技术，结合了前两种剂型的优势：与普通控释片相比，达峰时间提前，有效作用时间提前，同时仍保持着持续作用时间长的特点，血药浓度波峰波谷变化不大；与即释剂型相比，保持着快速起效的优势，克服了作用时间短，血药浓度起伏大的不足。 因此，奥施康定兼有1小时内快速起效，同时12小时持续强效的优势，由于波峰、波谷变化不大，不良反应小，不易产生耐药。 即释部分：使血药浓度迅速提高；控释部分：使血药浓度持续平稳 Ref: Mandema Jw et al. Br J Pharmacol 1996;42:747-56

Ref: Antagonists (e.g. Naloxone, Naltrexone) act at all receptors 羟考酮与阿片受体作用特点 药 物 受 体 类 型 μ κ δ 吗啡 +++ + 羟考酮 ++ 芬太尼 美沙酮 - 派替定 疼痛就性质来讲主要分为3类：躯体痛、内脏痛、神经病理性疼痛。 奥施康定对躯体痛的疗效与吗啡相似，下边重点介绍一下奥施康定对比较难治的神经病理性疼痛和内脏痛的疗效。 从表中我们可以看到，与其他阿片类药物相比，羟考酮对阿片受体的作用特点是：除与吗啡一样对μ 受体有非常强的作用之外，与其它常用阿片药相比，它对κ受体的亲和力更强，，而。 κ受体与内脏痛密切相关 Ref: Antagonists (e.g. Naloxone, Naltrexone) act at all receptors

多瑞吉（芬太尼透皮贴剂） 血清芬太尼的浓度在12-24小时内达到稳定，镇痛时间60-72小时。 芬太尼直接进入体循环: 无胃肠道转运 无肝脏首过效应 阿片耐受、而且此时的疼痛应稳定控制患者

我国疼痛治疗的现状 中国医用吗啡用量（千克） 中国/美国吗啡消耗量（千克）

全球07年阿片类医用消耗量分析 美国2007年羟考酮的医用消耗量占世界82%。 中国为58Kg，仅占全球总消耗量的0.1%。 1988-2007，吗啡的全球总生产量一直保持持续增长，从1987-1991的平均200吨/年增长至2007年的440吨。 美国医用吗啡消耗量占全球的的58.7%，而人口只占4.9%； 中国约占世界20%的人口，而2007年医用吗啡消耗量只占1.6%！ 美国2007年羟考酮的医用消耗量占世界82%。 中国为58Kg，仅占全球总消耗量的0.1%。

世界疼痛协会把麻醉药品的消耗量作为评估疼痛治疗水平的指标之一

如何提高我国癌痛规范化治疗水平？ 提高医护人员对癌痛治疗的重视度 疼痛不缓解，从生理、心理上均给患者造成不良影响。不能缓解的疼痛将延迟患者的恢复，增加患者及其家属的负担、加大医疗保险机构的费用。 免除疼痛，是患者的基本权利，也是医生的神圣职责 。 2007年卫生部发布的麻醉药品临床应用指导原则明确规定：“晚期癌症病人长期使用阿片类镇痛药(如吗啡)，无极量限制，即应根据个体对吗啡等阿片类镇痛药的耐受程度决定用药剂量，控（缓）释制剂处方1次不超过15日剂量。

学会合理应用阿片类药物 癌痛治疗的常用药物，有效、安全 规范的剂量滴定和调整 初始阿片治疗患者 阿片类耐药患者 合理增加辅药 爆发痛治疗 及时预防和治疗副作用 维持治疗

Opioid naïve vs. Opioid tolerance FDA阿片类药物耐受的定义（Opioid tolerance）的定义 最小剂量：口服吗啡60 mg/d，芬太尼透皮贴剂25 µg/h，口服羟考酮30 mg/d，口服氢吗啡酮8 mg/d，口服羟吗啡酮25 mg/d，或等效剂量其他阿片类药物 时间：持续服药1周或更长时间。” 不符合上述阿片类药物耐受定义的患者，阿片类药物剂量未达到上述标准并持续1周或更长时间的患者，仍作为未使用过阿片类药物的患者。 意义 要与通常意义的耐药，需要换药加以区别！ 为确定阿片滴定起始剂量提供依据 虽用过，但不持续者-----初始患者

阿片类药物的剂量滴定 疼痛评估 ≥4 或出现未 控制的症状 初始治疗: 5-15mg即释 硫酸吗啡或 等效药物 疼痛评分 未变或增加 剂量增加 50-100% 给药60分钟后 再评估疗效 和副作用 口服， 60分钟达峰 疼痛评分 降至4-6分 剂量增加 25-50% 耐受患者: 24小时总剂量 的10-20% 疼痛评分 降至1-3 原剂量或 增加25% 3-4个周期疼痛控制稳定后，换算成 控缓式制剂 进行维持治疗 疼痛评估 ≥4 或出现未 控制的症状 初始治疗: 2-5mg硫酸 吗啡或 等效药物 疼痛评分 未变或增加 剂量增加 50-100% 静滴， 15分钟达峰 给药15分钟后 再评估疗效 和副作用 疼痛评分 降至4-6分 剂量增加 25-50% 耐受患者: 24小时总剂量 的10-20% 疼痛评分 降至1-3 原剂量或 增加25%

未使用过阿片类药物的患者 初始剂量应从小剂量开始，根据病人类型和一般情况选择合适剂量 给药途径 患者类型 初始剂量 口服速释硫酸吗啡 正常成人 10mg 年老体弱者 5mg 静脉或皮下速释硫酸吗啡 3mg 2mg 老年人肾血流减少加之常伴有高血压、糖尿病性肾病对肾功能的破坏，导致药物半衰期延长。 老年人脂肪组织增多，使脂溶性药物分布容积增大，药物作用较久，半衰期延长. 老年肝细胞数减少，肝血流量减少，药物清除率降低，反复给药时，血药坪值升高。 老年人肝微粒体酶活性减低，致使肝脏首过效应降低，加之肝合成白蛋白减少,使游离药物浓度增加，药物作用强度增大。

关于滴定周期 通常在经过2-3个周期后，大多数病人可以取得满意的止痛控制； 若果4个周期，止痛效果仍不满意，应重新全面评估病人疼痛，调整治疗方案； 口服滴定改为静脉滴定； 考虑特殊疼痛综合症； 如有指证，给与辅助镇痛治疗 请疼痛专科医师会诊

应按时、按需增加剂量，剂量增加的幅度与疼痛强度相关 即释→控缓释的转换 滴定达到满意程度后，将24小时的剂量换算成控缓释制剂进行维持治疗 芬太尼透皮贴剂 吗啡口服 羟考酮口服 氢吗啡酮口服 可待因口服 25 µg/h 60 mg/d 30 mg/d 7.5 mg/d 200 mg/d 肾功能衰竭的患者避免使用可待因或吗啡 应按时、按需增加剂量，剂量增加的幅度与疼痛强度相关 疼痛强度 考虑剂量增加 7—10 4—6 2—3 50—100% 25—50% ≈25% 麻醉药品临床使用与规范化管理培训(卫生部培训教材)

肾功能不全患者需慎用吗啡 代谢产物 M6G升高 肾功能不全 患者服用吗啡 过度镇静、器质性 脑功能失调的症状 J Pain Symptom Manage. 1997 Apr;13(4):241-4

肾损伤与镇痛药物选择 药物 轻度 中度 重度 对乙酰氨基酚 常量 50-1000mg q8h NSAIDs 尽量避免 避免 吗啡 75%常量 肌酐150-300mmol/L 肌酐300-700mmol/L 肌酐>700mmol/L GRF20-50ml/min GRF20-10ml/min GRF<10ml/min 对乙酰氨基酚 常量 50-1000mg q8h NSAIDs 尽量避免 避免 吗啡 75%常量 2.5-5mg q6-8h 1.25-2.5mg q6-8h 羟考酮 小剂量开始 芬太尼 50%常量 牛津临床姑息治疗手册 ，第六章 对症治疗 ，P233 （Oxford textbook of palliative care 6th） 25

无法通过控缓释阿片缓解的疼痛 包括爆发痛或急性加重的疼痛、与活动或体位相关的疼痛、或在给药间期末出现的疼痛，给予解救剂量的短效阿片类药物进行治疗。 短效阿片类药物的解救剂量为24小时口服剂量（mg）的10%-20%，需要时每1小时给药。 如果需要重复多次给予解救剂量，提示需要调整常规给予的阿片类药物剂量。 尽量应用同一种阿片药物治疗基础性疼痛和爆发痛

慢性疼痛和不充分镇痛 慢性疼痛是一种疾病，而不是急性疼痛的延续 由慢性疼痛或者由于不充分镇痛造成的持续性的疼痛不仅可以导致抑郁或者精神障碍，甚至可以使人的躯体发生永久性的损毁 由于重复性疼痛的刺激会造成神经系统的持续性重塑（Neuroplasticity）----疼痛过敏 此张幻灯片将与后面的片子有连接，可以通过直接点击的方式进入到每一个部分，而无需一张张地过。 27

神经病理性疼痛的辅药 抗惊厥药物 加巴喷丁 100mg-300 mg/d起始（0.9-3.6g/d） 抗抑郁药物 阿米替林 25mg qd 起始 文法拉辛50-75 mg/d，分2-3次给药 度洛西汀30-60 mg/d 局部药物 利多卡因贴剂 1%双氯芬酸钠凝胶或贴剂180mg qd or BID 神经病理性疼痛的部分治疗药物剂量和给药方式发生了一些变化。例如文法拉辛的剂量改为37.5~225 mg/d，分2~3次给药（2006版无“分2~3次给药”），度洛西汀的剂量改为30~60 mg/d （2006版为“20~60 mg/d”），普瑞巴林的剂量改为100~600 mg/d，分2~3次给药（2006版为“50~300 mg/d，bid”） 28

特殊疼痛的处理 神经病理性疼痛 考虑NSAIDs或放疗等 试用糖皮质激素 神经压迫或炎症 试用NSAIDs或糖皮质激素 与炎症有关的疼痛 不伴有肿瘤急症的骨痛 神经压迫或炎症 考虑NSAIDs或放疗等 试用糖皮质激素 预期对抗肿瘤治疗 可能有效的疼痛病变 试用放疗、激素或化疗 神经病理性疼痛 阿片类药物无法充分缓解：试用抗抑郁/惊厥药和局部药物 合理剂量试用2-3周后结果不理想：考虑疼痛科转诊/疼痛专科医师会诊或求助于麻醉师/神经外科医师 对于特殊疼痛的处理，2010NCCN指南指出： 对于神经病理性疼痛，当阿片类药物无法充分缓解时可以试用抗抑郁/惊厥药和局部药物；当合理剂量试用2-3周后结果不理想时应考虑疼痛科转诊/疼痛专科医师会诊或求助于麻醉师/神经外科医师； 在这一领域，羟考酮对神经病理性疼痛具有独特的镇痛作用。 2. 对于不伴有肿瘤急症的骨痛可以考虑NSAIDs或放疗等 3. 对于神经压迫或炎症可以试用糖皮质激素 4. 与炎症有关的疼痛可以试用NSAIDs或糖皮质激素 5. 对于预期对抗肿瘤治疗可能有效的疼痛病变，可以试用放疗、激素或化疗 29

阿片类药物的维持治疗原则 止痛剂量稳定时 增加药物剂量 增加辅药，多学科治疗 及时将短效阿片药更换为长效阿片制剂 以控制慢性持续性疼痛 特殊难以用单一阿片类控制的疼痛 缓释阿片类药物 的镇痛时间缩短 及时将短效阿片药更换为长效阿片制剂 以控制慢性持续性疼痛 以控缓释阿片类药物为主， 同时处方短效药物治疗爆发痛 增加药物剂量 目前，国内阿片类药物的维持治疗有一下几个常见问题： 副作用及晚期患者合并症状控制经验不足； 药物转换比较随意，转换剂量不准确； 同时使用两类阿片药物；剂量调整过于谨慎或盲目追求大剂量。 那么，2010年的NCCN指南对阿片类药物的维持治疗提出了以下4点原则： 1. 对于持续性疼痛：最好按时给予阿片类药物，同时处方短效药物治疗爆发痛； 2. 当止痛剂量稳定时，短效更换为长效以控制慢性持续性疼痛； 3. 对于缓释阿片类药物无法缓解的疼痛，应给予解救剂量的短效阿片类药物解救治疗； 4. 对于持续使用短效阿片类药物，或按时给药的阿片类药物剂量在峰值或给药结束时无法缓解疼痛，可增加缓释阿片类药物的剂量。 增加辅药，多学科治疗 30

控缓释阿片维持治疗 国内阿片药物维持治疗常见问题 副作用及晚期患者合并症状控制经验不足； 药物转换比较随意，转换剂量不准确； 同时使用两类阿片药物； 剂量调整过于谨慎或盲目追求大剂量。 随着控释或缓释阿片类药物的出现，特别是以奥施康定为代表的控释阿片类药物的出现，使得癌痛控制的水平达到了一个新的高度。 正是由于其非常广泛的使用，在临床治疗中也出现了一些问题。 31

阿片药物减量或停药 如需减少或停用阿片类药物，则采用逐渐减量法，即先减量30%。两天后再减少25%，直到每天剂量相当于口服30mg吗啡的药量，继续服用两天后即可停药。 如从吗啡换用多瑞吉治疗，则需在使用多瑞吉时以吗啡原用剂量同时使用6-12h，方可停用吗啡。

阿片药物使用的其它问题 出现中度以上疼痛应早期应用，用足剂量，经常根据病情调整剂量。 应用阿片类药物同时应重视对药物副作用的预防，根据病人情况选择副作用少的药物。 疼痛加剧时要增加单次药物剂量，而不要增加给药次数。 接受即释吗啡治疗者可于睡前将剂量加倍，以防痛醒。 控释片不可碾碎应用。 应用阿片类药物治疗时应有疼痛强度及剂量滴定的记录。

消除对“成瘾”的顾虑 WHO推行三阶梯原则近30余年，全球医用阿片量也显著上升，但并未增加阿片滥用的危险。 在医生的指导下规范化用药，出现精神依赖（成瘾）的风险极低（＜4/10000），这也是这类药物长期使用安全性所在。 世界卫生组织主张能口服的癌痛病首选首选硫酸吗啡控释片（美施康定）长期口服造成的“上瘾”率只有0.029％－0.033％，担心“上瘾”是没有必要的。 提 高 临床医生/行政管理人员/病人及病人的家属 全方位提高对麻醉药的认识

加强人文关怀 1988年，世界医学教育会议通过的《爱丁堡宣言》指出： “人文关怀”为灵魂的医学进步 “以人为本”所代表的社会进步 姑息治疗的发展使然 1988年，世界医学教育会议通过的《爱丁堡宣言》指出： “病人理应指望把医护人员培养成一个专心的倾听者、仔细的观察者、敏锐的交谈者和有效的临床治疗者，而不再仅限于仅仅治疗某些疾病。”

阿片类药物常见副作用及防治

便秘 临终关怀医院的研究显示： 87%的口服强阿片类药物的患者需要使用缓泻剂, 74%口服弱阿片类药物的患者需要口服缓泻剂 64%未使用阿片类药物的患者需要服用缓泻剂 因吗啡会降低肠胃道的蠕动并影响中枢神经的排便反射，因而造成便秘 便秘一旦发生，不会逐渐耐受 预防措施 刺激性泻药+大便软化剂 阿片类药物加量，泻药也应增加 增加膳食纤维及液体摄入 如果条件允许，适当参加锻炼 Susan C, et al. Cancer control, May/June 2004, Vol. 11, No.3 Supplement 1; 3-9

恶心/呕吐 恶心、呕吐发生率为15％～33％。可能由兴奋延髓催吐化学 感受器、阿片类药物有关的胃排空延迟引起。 一般最初几天明显，以后逐渐减轻。 女性、消化系肿瘤、合并放化疗者易引起恶心、呕吐。 在处方阿片类药物的同时给予止吐药。 可加用精神神经安定剂来改善症状。 避免使用5-HT3止吐药。 恶心也是强调要预防。在给阿片类药物的同时给止吐药。

呼吸抑制 呼吸抑制的症状： ▲轻者呼吸频率减慢、潮气量和每分钟通气量减少； ▲重者表现为呼吸浅慢（2～3次/分钟）或不规则、昏迷、瞳孔缩小呈针尖样急性中毒的三联症候群。 以下因素与呼吸抑制有关： 首次用量过大或调整剂量时加量过快。 将控释片嚼碎后口服，致血药浓度骤然升高。 恶液质/低蛋白血症病人的血浆蛋白结合减少，游离型吗啡增加； 严重肝肾功能损害，使吗啡分解代谢减慢，第一关卡效应削弱，同时排泄减少，血中吗啡浓度升高。 合用其他中枢神经系统抑制剂类药。 上呼吸道梗阻、上腔静脉压迫、胸膜/腹腔/心包积液等。

呼吸抑制的治疗 纳络酮为吗啡急性中毒治疗的特效药。静注后可立即起效，并持续1～4小时。 通常用纳络酮的稀释液（0.4毫克溶于10毫升盐水）即可治疗症状性呼吸抑制，每分钟用药0.5毫升）。 需要重复用，剂量应根据患者的呼吸频率来调整，使能改善呼吸功能却不拮抗镇痛作用，避免导致快速撤药反应。 给氧、补液等对症、支持治疗。 尼可刹米、二甲弗林等中枢神经兴奋剂，因具有脊髓兴奋作用可能引起惊厥，应慎用。

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