心脏标记物 北京大学人民医院急诊科 朱继红

心脏标记物临床地位 不典型病人的鉴别诊断 危险分层与预后 监测病情进展 协助治疗决策的选择

MPO 炎症标记物 缺血、坏死标记物 内皮活化标记物 氧化标记物 代谢标记物 血流动力学标记物 病理生理 诊断与预后 治疗更新 CRP, IL-6, IL-8, IL-1, IL-18, TNF-R, IL-10, IL-4, sICAM-1, MMP-9/TIMP-1 Troponin, Myoglobin, CK-MB，H-FABP，IMA 内皮活化标记物 氧化标记物 sCD40L, PIGF, Flt-1, VCAM-1, E-Selectin, ADMA Hcy, Gpx-1, ADMA, Isoprost. 代谢标记物 血流动力学标记物 Adiponectin, Leptin, PLA2 BNP

心肌缺血/坏死标志物 传统——TNT或cTNI、CK-MB 、MYO？ 新出现——钴结合血清白蛋白（human serum albumin cobalt binding）、心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）、IMA、C反应蛋白以及髓过氧化酶（MPO）

急性冠脉综合征(ACS) 是一组包括从不稳定心绞痛（UA）、NSTEMI到STEMI的临床综合征的总和

急性冠脉综合征（ACS） 心电图 非ST段抬高的ACS（NSTACS） STEMI 坏死标志物 确诊 UA NSTEMI STEMI

急性心肌梗死分类 1型：缺血导致的自发性心肌梗死：斑块破裂、糜烂，或开裂、夹层等原发性冠脉事件引起 2型：氧供需不平衡引起的缺血所导致的心肌梗死：冠脉痉挛、贫血和低血压 3型：心脏性猝死伴缺血症状，伴新发ST抬高或LBBB，或血管造影或尸检证实冠状动脉内血栓，死亡之前已获取血样标本 4a型：PCI相关的心肌梗死 4b型：支架内血栓形成导致的心肌梗死 5型：CABG相关的心肌梗死

1型和2型急性心肌梗死的诊断标准 至少检测到1次心脏标志物（肌钙蛋白最佳）的升高（和/或下降）超过正常范围上限的第99百分位数，并至少伴有以下1条缺血表现： 心肌缺血症状 心电图新发的缺血表现（新发的ST-T改变或新发LBBB） 心电图出现病理性Q波 影像学新出现的心肌活动能力消失或新发局部室壁活动异常

心肌梗死后心脏标志物的出现时间曲线

PCI相关的心肌梗死（4型）心脏标志物升高要大于正常范围上限的第99百分位数的3倍 CABG相关的心肌梗死（5型）心脏标志物的升高要大于正常范围上限的第99百分位数的5倍

CK-MB 同功酶 CK-MB主要存在于心肌，在CK的三种同功酶中最具心肌特异性，报道可以达到97–99% 心肌坏死后4-6h开始升高，持续24–48 h， 首次CK-MB诊断AMI的敏感性为23–57% 多次检测可提高对AMI的诊断敏感性，在就诊后3h时复查CK-MB可以使诊断的敏感性提高到88%，就诊后9h的诊断敏感性达到最高

骨骼肌中，CK-MB占到总CK的3%左右，因此骨骼肌坏死时也会发生CK-MB的非特异性升高

CK-MB 首检阳性时间（h） 达峰时间（h） 敏感性（%） 特异性（%） 阳性预测值（%） 阴性预测值（%） 单次检测 4-6 12-24 35 85 25 90 连续检测 95 73 99

Ck-MB对心肌梗死的诊断优势 CK-MB在2-3天内回复到基线水平，肌钙蛋白水平回复到正常水平的时间大约为1周

心脏肌钙蛋白 心脏肌钙蛋白检测改变了AMI的定义（如前） 在心肌开始发生坏死的4-12h，在血液中就可以检测到TNI和TNT，24-48h达到峰值 心脏肌钙蛋白浓度的升高可以持续7–10天

检测心肌坏死，肌钙蛋白比CK-MB更具敏感性和特异性，并且被推荐为诊断心肌梗死的心脏标志物 肌钙蛋白升高是病人死亡和再发梗死等不良心脏事件的强烈预测因子 心脏肌钙蛋白升高的病人在抗凝治疗、糖蛋白Iib/IIIa受体抑制剂和早期侵入性血管重建等治疗措施中的获益更大

首次检测肌钙蛋白诊断AMI的敏感性从4%到66%不等，连续检测可显著提高 Hamm等人在就诊当时和4h之后检测肌钙蛋白，在非ST段抬高的病人中，TNT的敏感性从51%升94%，TNI从66%上升到100% 心脏肌钙蛋白诊断AMI的特异性为89–98%。特异性差异也反映了各研究中，诊断AMI的“金标准”的不同

TnI和TnT 首检阳性时间（h） 达峰时间（h） 敏感性（%） 特异性（%） 阳性预测值（%） 阴性预测值（%） 胸痛4小时 4-10 8-28 35 96 56 91 胸痛10小时 89 95 72 98

肌红蛋白（MYO） 分子量小（17KD）、非结合的胞浆蛋白，存在于心肌和骨骼肌的肌肉组织中 AMI后1-2h之后就会升高，早于CK-MB和肌钙蛋白，使其成为快速建立AMI诊断指标 检测MYO最好在症状出现的6h之内。MYO在症状发生的12-36h之后会很快消失，因此在延误就诊的胸痛病人中价值有限

在症状出现后马上就诊的急诊病人，MYO诊断心肌梗死的敏感性要优于CK-MB，两者分别为55%和23% 连续检测能提高诊断的敏感性，在一项研究中，肌红蛋白在0，3和6h的敏感性分别为14%，90%和100% 特异性差：MYO普遍存在于骨骼肌中，故骨骼肌损伤也会出现MYO升高。

MYO 首检阳性时间（h） 达峰时间（h） 敏感性（%） 特异性（%） 阳性预测值（%） 阴性预测值（%） 单次检测 1-2 6-7 55 _ 连续检测 （12-36h消失） 90-100

理想心肌标志物 高敏感性、高特异性、循环中稳定，检测重复性好、准确性高、检测时间短，受个体因素影响较小 1999年国际临床生化学会推荐采用早期高敏、晚期特异的心脏标志物联合快速检测方案，来评估怀疑ACS而无ST段偏移的胸痛病人

心脏标志物的联合检测 早期敏感性高：指在症状发生6h之内血液浓度能够肯定性增加 晚期特异高：是指在症状发生的6-9h后血液浓度还可能升高 血浆肌红蛋白和心脏肌钙蛋白的联合检测进行初始评估正好可以满足这一推荐

McCord 等人使用POCT设备在0和90min检测肌红蛋白和cTnI，两种标志物联合检测对AMI的敏感性和特异性分别为97%和59.7%

心电图不能确诊 不稳定心绞痛可能性大 不稳定心绞痛可能性小 6小时以上的非心源性胸痛 在0，30，60和90min检测cTnI和肌红蛋白 在0，30，60和90min检测cTnI和肌红蛋白 只在就诊当时检测cTnI和肌红蛋白 阴性 阳性 阴性 阴性 收住病房或心电遥测3-6h 收住CCU 临床怀疑冠心病 可能性低 可能性高 回家随访

心型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid binding protein, H-FABP) 心肌损伤后H-FABP大量增加，具有“速升”和“速降”和诊断时间窗相对较短（1～25 h）的特点 分子量小，12-16KD，AMI发生1.3～3h开始升高，8h左右达峰，12～24h恢复正常，主要通过肾小球滤过

诊断AMI超急性期，H-FABP的敏感性为93.1%，特异性为64.3%。 早期诊断AMI敏感性优于TNT：Valle等、Liao等 诊断AMI总敏感性，3 h内64.29%，6 h内84.38% 诊断UA时，H-FABP的阳性诊断率为56.7%，能检测出CKMB无改变时的微小心肌损害 H-FABP可早期监测第二次AMI，可鉴别各种类型的心绞痛 Valle HA, Riesgo LG, Bel MS,et al.Clinical assessment of heart-type fatty acid binding protein in early diagnosis of acute coronary syndrome. Eur J Emerg Med,2008,15（3）:140-144. 11 Liao J, Chan CP, Cheung YC,et al.Human heart-type fatty acid-binding protein for on-site diagnosis of early acute myocardial infarction. Int J Cardiol, 2008,123-126.

缺血修饰蛋白（IMA） 2003年，美国FDA批准的第一个心肌缺血标记物。非坏死标记物。 心肌缺血时，血清白蛋白N末端被修饰，与钴等金属结合力下降。即IMA，半衰期20天。 心肌缺血后5-10min即可检出，1-2H达峰，3-6H恢复 特异性：升高也见于缺血性脑卒中、PE、胃肠或骨骼肌缺血、慢性肾性贫血。因而，IMA阴性预测值高

检测心肌缺血灵敏度是ECG的2倍，肌钙蛋白的4倍 侧枝循环差的ACS患者，IMA高于侧枝循环好者。（Garrido等2004） 三支病变者高于双支病变或者单支病变者。（何旋芳 等 2009，9（4））

Sinha等，EMJ 2004，21：29-34

其他新的缺血标志物 钴结合血清白蛋白（human serum albumin cobalt binding）、C反应蛋白以及髓过氧化酶（Myeloperoxidase，MPO） 这些心脏标志物代表了心肌坏死之外的另一种病理生理过程。许多这些新的心脏标志物在心肌缺血时会升高，识别那些早期就诊ACS病人可能非常有用 ，但临床尚未大规模开展

心力衰竭标志物 BNP和NT-proBNP的检测鉴别肺源性或心源性呼吸困难，用于排除心力衰竭 心力衰竭病人的危险分层、预后的判定以及监测治疗效果 新的心力衰竭的标志物，如C型钠尿肽、内皮素1ET-1、高敏CRP（hsCRP）、cardiotrophin-1和髓氧化酶(MPO)等

BNP v s NT-pro BNP 裂解 Pro BNP (aa 1 – aa 108) BNP (aa 77 – aa 108) —COOH H P L G S A Y T R K M V Q C F D I H2N— 1 10 70 76 80 90 100 108 裂解 Pro BNP BNP NT-pro BNP Pro BNP (aa 1 – aa 108) BNP (aa 77 – aa 108) NT-pro BNP (aa 1 – aa 76) H2N—

BNP v s NT-pro BNP 活性： BNP为活性分子，而NT-pro BNP无活性 BNP可作为治疗药物

BNP v s NT-pro BNP 代谢 BNP——肾脏和中性肽链内切酶降解 NT-pro BNP——只通过肾脏代谢

BNP v s NT-pro BNP 半衰期： BNP半衰期22分钟 而NT-pro BNP半衰期120分钟 BNP更适合动态监测

诊断界值： NT-proBNP诊断界值随年龄而不同 BNP的诊断界值基本固定 NT-pro BNP >450 pg/ml（<50 ） >900 pg/ml（ 50-75） >1800pg/ml（ >75） BNP ＞500 pg/ml

BNP的急诊诊断价值

BNP 与EF比较 52例因呼吸困难而入院病人，BNPLog值与LVEF负相关 100 80 y=-0.7, p<0.001 60 40 This graph illustrates another relationship between the BNP value and the disease severity. Displayed is the relationship between BNP value and ejection fraction. As EF decreased, the BNP level increased. 20 1.0 2.0 3.0 Log BNP (pmol/l) Davis et al. Lancet 1994;343:440-444. The Triage® BNP Test is indicated for use as an aid in the diagnosis of congestive heart failure.

BNP 与六分钟步行试验 1 2 3 4 500 1000 1500 2000 2500 Distance (ft) 1 2 3 4 500 1000 1500 2000 2500 Distance (ft) Log BNP (pg/mL) r=0.513 Another measure of disease severity in congestive heart failure is the six-minute walk test. The BNP concentrations were correlated to the distance walked by patients. In patients who were able to walk further, lower BNP concentrations were observed compared to patients who were unable to walk very far because they experienced shortness of breath and pain due to congestive heart failure. Wieczorek S, Wu AHB, et al. Unpublished data The Triage® BNP Test is indicated for use as an aid in the diagnosis of congestive heart failure.

加利福尼亚健康中心262例病人的超声心动图与BNP 无左心室功能不全病史，超声心动图正常的病人 N = 106 BNP = 37 ± 6 40% This trial was published in the American Heart Journal in March, 2001. Although echocardiography is an important tool for making diagnosis of left ventricular (LV) dysfunction, the cost of the procedure limits its use as a routine screening tool for this purpose. The aim of the study was to evaluate the utility of BNP as a screening tool before echocardiography in patients with suspected LV dysfunction. This pie chart portrays all echocardiography referrals for assessment of left ventricular function. 24% of patients in the referral group had LV dysfunction. The mean BNP level in this group was 798 (+/-) 106 pg/mL. Out of 76% of patients with unknown LV function by history, 40% of patients who received an echocardiogram had normal LV function by echo and had BNP levels in the normal range. 36% 24% 左心室功能不全 N = 62 BNP = 798 ± 106 无左心室功能不全病史，超声心 动图显示左心室功能异常 N = 94 BNP = 492 ± 75 The Triage® BNP Test is indicated for use as an aid in the diagnosis of congestive heart failure.

BNP和肺动脉楔压 R= 0.729 P< .05 PAW 2 4 6 1 3 5 7 Log BNP 2 4 6 1 3 5 7 Log BNP This study was published in the Journal of Cardiac Failure. This slide illustrates the relationship between PAW and BNP level. The relationship between PAW and BNP was of statistical significance (p<0.05). Furthermore, changes in BNP concentration followed changes in PAW over time. The Triage® BNP Test is indicated for use as an aid in the diagnosis of congestive heart failure.

BNP对急性呼吸困难的鉴别诊断 （心源性或肺源性呼吸困难）

急诊室应用BNP诊断充血性心力衰竭 >80 pg/ml 例数 <80 pg/ml 例数 诊断 病例数 BNP 误诊病人 15 250例呼吸困难患者，30例误诊（急诊室医生不知道BNP结果）；15 例CHF患者漏诊。 BNP 正确诊断率为97% (29 /30)，BNP 加临床信息可正确CHF >80 pg/ml 例数 <80 pg/ml 例数 诊断 病例数 BNP 误诊病人 15 46 ± 13 1 14 漏诊病人 15 747 ± 337 15

伴呼吸困难CHF和COPD病人BNP水平 The ability to differentiate dyspnea due to COPD vs. CHF is a major diagnostic dilemma in the E.D. The rapid whole blood assay provides a strong indication of symptom origin. Patients who presented with dyspnea from pulmonary origin without cardiac involvement had normal BNP levels in the blood, whereas patients with dyspnea as a symptom of congestive heart failure had markedly elevated BNP levels. N=56 N=94 The Triage® BNP Test is indicated for use as an aid in the diagnosis of congestive heart failure.

BNP检测诊断急性心力衰竭 Alan S. Maisel et al., N Engl J Med 2002; 347:161-167 多中心，前瞻性研究 1586 位病人 744 位病人呼吸困难由CHF引起 (47 %) 72 位病人伴左室功能不全病史，呼吸困难由非心源性原因引起 (5 %) 770 位病人无CHF (49 %) BNP在100 pg/ml时诊断 敏感性是 90 % 特异性是 76 % 正确率是 83.4 % BNP在50 pg/ml以下的阴性预测价值是 96 %

N = 1538 with ED probability of CHF recorded 呼吸困难多国研究 N = 1538 with ED probability of CHF recorded P < 0.0001 for BNP vs. Clinical Judgment or Combined vs. Clinical Judgment BNP level was found to be the strongest independent variable for predicting congestive heart failure. In addition, BNP level was significantly better than clinical judgment alone. BNP level was more accurate than any other finding, including physical, laboratory, or historical findings, in delineating CHF as the cause of dyspnea. BNP combined with other clinical findings was only marginally improved over BNP alone. Circulation. 2002;106:(4)416–422.

BNP用于急诊室呼吸困难诊断 BNP水平随年龄而增高，受性别、其它合并疾病和药物的影响，应综合分析 BNP<100pg/mL时，心力衰竭的可能性极小，阴性预测值达90% BNP>500pg/mL时，心力衰竭的可能性极大，阳性预测值达90% 当BNP水平在100～500pg/mL之间时，下列情况需予考虑：左室功能不全情况稳定导致BNP水平临界升高；慢阻肺所致的右室功能衰竭；急性肺栓塞或肾功能衰竭、肝硬化、主动脉瓣狭窄、心肌病等

病人有心力衰竭而BNP水平正常或在预期值之下， 肺水肿发生时间小于1～2小时 心力衰竭由于左室返流所致，例如乳头肌断裂伴急 性二尖瓣返流 肥胖 辅助判定心衰严重程度，有助于决定病人是否应该入院，或者转到监护病房，或出院

肥胖时心衰的最佳排除界值（pg/ml） BMI＜25 25≤BMI＜35 BMI≤35 170 110 54

肺部疾病伴与不伴心脏疾病 肺部疾病不会降低BNP诊断心衰的价值  BNP是肺毛压的可靠替代指标，可以鉴别非心源性和心源性肺水肿  BNP界值为100pg/mL时，这类病人中93.1%可以被识别，慢阻肺和哮喘的病人用BNP评价呼吸困难时，可识别约20%同时有潜在心衰的病人 原发性肺动脉高压，BNP水平与肺血流动力学变化及右心衰竭的程度一致

肺部疾病BNP水平 肺部疾病 BNP水平 慢阻肺 5471pg/mL 哮喘 2740pg/mL

肺部疾病伴与不伴心脏疾病 约20%肺部疾病的病人BNP升高，提示同时存在心力衰竭，或呼吸困难的真正病因为心力衰竭但被误诊为肺部疾病 肺栓塞病人中1/3 BNP水平升高，这些病人右室压力高、死亡率也高。BNP水平升高对肺栓塞并无诊断意义，但有预后意义，特别是当cTn水平也升高时，预后较差 慢性肺动脉高压中BNP水平的意义仍有待研究，肺部疾病所致的肺动脉高压及右心室压力和容量负荷过大可使BNP水平升高，通常在100pg/mL～500pg/mL之间

急诊室呼吸困难病人的处理方案 呼吸困难病人 物理学检查 X 线胸片 ECG BNP 测定 BNP < 100pg/m BNP 100~500pg/mL BNP>500pg/ml 基础左室功能异常 潜在慢性肺心病或 急性肺栓塞 有 无 CHF CHF恶化可能性25% 75%可能为CHF 非 病人 确 诊 CHF 急诊室呼吸困难病人的处理方案

肾功能不全对BNP的影响 影响BNP诊断心衰时的最佳界值 慢性肾功能不全病人（GFR<60mL/min），诊断界值200pg/mL

BNP与肥胖 肥胖病人（ BMI > 30kg/m2 ）BNP水平的表达低，解释这类病人的BNP水平时需谨慎

BNP对急诊心衰的危险分层 325例急诊就诊的呼吸困难病人，测定BNP水平，随访6个月 观察终点：心力衰竭相关的死亡、因心脏病住院、因心力衰竭急诊复诊。 结果：在67例BNP水平高于480pg/mL的心力衰竭病人中，6个月内心力衰竭事件的累积可能性是51%；而在205个BNP水平低于230pg/mL的心力衰竭病人中，该数值为2.5%。

在一项1256名病人的荟萃分析中，NT-proBNP是不良事件的明显预测因子， NT-proBNP浓度＞5180pg/ml能强烈的预测76天的死亡（OR=5.2，95%CI=2.2-8.1，P＜0.001）

病例讨论

病例讨论 男性，77岁，呼吸困难急性发作，近14天逐渐加重，伴心悸，无胸痛或咳嗽 既往史： CAD + 高血压，CABG（2003年） 肺栓塞（2008年3月） 查体： RR 24次/分，BP 220/95 mmHg，P90 次/分 颈静脉压正常，无S3，无罗音，左下踝水肿（±）2年 BNP 1040 pg/ml IMP：心衰？

进一步检查 D-Dimer 明显升高 CT示肺栓塞

引起BNP升高的原因包括所有导致室壁张力增高的因素，如： 左室收缩功能不全 左室舒张功能不全 瓣膜功能不全 右室功能不全

多种标记物床旁联合检测应用 症状无特异性或重叠 ECGs 诊断价值有限 没有理想的标记物 专家赞成 (ACC, AHA, NACB) 使用快速、多标记物联合检测来解决这一问题 常规实验室的标记物检测不能及时得到结果 从胸痛发生到病人就诊的时间各异

为什么使用多参数床旁检测测试版？ 可实时获取测试结果 有利于快速提供治疗 快速安置分流病人，减轻急诊室的拥堵 Maximal Benefit Definite No Clear Time to Reperfusion Agent (Hours) 100% 0% 50% 75% 25% 12 14 2 4 6 8 10 可实时获取测试结果 有利于快速提供治疗 快速安置分流病人，减轻急诊室的拥堵 联合应用可以使每一种标记物的诊断价值发挥最大化 A : Myoglobin C : CK-MB D : cTroponin after Unstable Angina

多标记物联合应用举例：五联检测 CKMB Myoglobin Troponin I BNP D-dimer 协助心肌梗死（损伤）诊断 … 5 个适应征: 协助心肌梗死（损伤）诊断 协助心力衰竭 诊断 评估心力衰竭的 严重程度 ACS患者危险分层 对可疑肺栓塞进行评估 此方案有助于呼吸困难/气促的诊断和鉴别诊断

危险评估 228 (23.9%) Patients Tested Positive with any Marker 28 15 60 20 48 29 TnI (+) = 131 13.7% CK-MB (+) = 105 11.0% Myo (+) = 111 11.6% 228 (23.9%) Patients Tested Positive with any Marker 定量、床旁、多标记物联合检测比单一标记物检测能够识别更多的阳性（高危）患者 Circulation 报导 三个指标同步检测心肌损伤可尽早诊断出更多的阳性病例。 若用单个指标检测，仅有60%病例显示阳性，阳性漏诊率高达40%。 N=1005例，其中AMI为228例。

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