结 核 病 Tuberculosis 华中科技大学 宁 琴

概述 结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性感染性疾病。 以肺结核最常见，主要病变为结核结节、浸润、干酪样变和空洞形成。临床多呈慢性过程，表现为长期低热、咳痰、咯血等。 除肺外尚可侵袭浆膜腔、淋巴结、泌尿生殖系统、肠道、肝脏、骨关节和皮肤 等多种脏器和组织。

病原学 结核分枝杆菌（简称结核杆菌）属放线菌目、分枝杆菌科、分枝杆菌属。 包括人型、牛型、鸟型和鼠型等类型。 对人致病的主要为人型（标准株H37Rv）。

病原学 细长而稍弯，两端微钝。 约（0.3～0.6）μm×（1～4）μm。 无芽胞、无鞭毛、不能活动。 严格需氧，呈缓慢分枝生长，培养4～6周形成菌落。 不易染色，但着色后可抵抗酸性乙醇脱色，故称为抗酸杆菌。 对外界抵抗力较强，耐干燥；对热、紫外线、乙醇比较敏感。

病原学 耐药性为结核杆菌重要的生物学特性 按其产生机制可分为选择性突变耐药、适应性耐药、质粒介导耐药及交叉耐药等类型

病原学 从细菌流行病学角度可分为原发耐药和继发耐药 耐药的发生常由不合理的抗菌治疗引起，药品质量差、患者吸收障碍、治疗依从性差、HIV感染等也与耐药发生有关

病原学 单耐药：经体外证实对1种抗结核药物耐药； 多耐药：体外证实对1种以上的抗结核药物耐药，但不包括同时耐异烟肼、利福平； 耐药结核病分为4类： 单耐药：经体外证实对1种抗结核药物耐药； 多耐药：体外证实对1种以上的抗结核药物耐药，但不包括同时耐异烟肼、利福平； 耐多药（multidrug resistance，MDR）：体外证实至少同时对异烟肼、利福平耐药；

病原学 耐药结核病分为4类： 广泛耐药：体外被证实除至少同时对异烟肼、利福平耐药外，还对任何氟喹诺酮类药物产生耐药，以及3种二线抗结核注射药物（卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星）中的至少1种耐药。

流行病学 传染源：传染源是排菌的病人和动物 传播途径：以空气传播为主，其他途径如饮用带菌的牛奶经消化道感染、患病孕妇母婴传播及经皮肤伤口感染均少见 易感人群：普遍易感；婴幼儿、青春后期及老年人发病率较高；社会经济发展水平低下的人群因居住拥挤、营养不良等原因发病率较高

世界流行现状 ① 罹患结核病的人数不断下降，但全球负担仍然很重 ② 估计每年有140万人死于结核病，包括50万名妇女 ③ 尽管非洲和欧洲区尚不能按计划实现到2015年将较1990年死亡率减半的目标，但世界卫生组织所有六个区域的新发病例和死亡率均有下降 ④ 在应对耐多药结核病方面的进展一直比较缓慢 《2012年全球结核病报告》

我国的流行现状 在我国结核病疫情十分严重，仍是危害我国人民健康的主要传染病。 目前我国结核病年发病人数约为130万，占全球发病人数的14%，位居全球第二位。 近年来，我国耐多药肺结核危害日益凸显。 结核菌/HIV双重感染患者人数持续增加。 中西部地区、农村地区结核病防治形势严峻。

发病机制 迟发型（Ⅳ型变态反应） Ⅳ型是由特异性致敏效应T细胞介导的。此型反应局部炎症变化出现缓慢，接触抗原24～48h后才出现高峰反应，故称迟发型变态反应；

发病机制 迟发型（Ⅳ型变态反应） 机体初次接触抗原后，T细胞转化为致敏淋巴细胞，使机体处于过敏状态。当相同抗原再次进入时，致敏T细胞识别抗原，出现分化、增殖，并释放出许多淋巴因子，吸引、聚集并形成以单核细胞浸润为主的炎症反应，甚至引起组织坏死；

发病机制 迟发型（Ⅳ型变态反应） 结核病的免疫主要是细胞免疫，形成结核结节。 结核结节

Koch现象 局部红肿溃疡，播至全身、死亡 + 10～14天后 初次 局部红肿溃疡，然后愈合结痂 2至3天后 + （3～6周后）再次

病理解剖 结核病的基本病变 渗出：早期、加重或浆膜感染时 增生：菌量少、细胞免疫力强时，典型者形成结核 渗出：早期、加重或浆膜感染时 增生：菌量少、细胞免疫力强时，典型者形成结核 结节：成团上皮样细胞，中央有多核巨细胞（Langhans细胞），外围有较多淋巴细胞 干酪样坏死：菌量多、变态反应强时

肺结核病（结核结节）

郎汉氏巨细胞 HE×400 肺结核病（结核结节示意图）

病理解剖 结核病的转归 完全吸收 少许纤维条索 小硬结灶 钙化 播散：支气管、淋巴道、血管、消化道

肺结核病自然过程示意图(一)

肺结核病自然过程示意图(二)

临床类型 根据发病过程和临床特点，结核病可 分为5型： Ⅰ型 原发型肺结核 Ⅱ型 血行播散型肺结核 Ⅲ型 继发型肺结核 Ⅳ型 结核性胸膜炎 Ⅰ型 原发型肺结核 Ⅱ型 血行播散型肺结核 Ⅲ型 继发型肺结核 Ⅳ型 结核性胸膜炎 Ⅴ型 肺外结核

临床类型——原发型肺结核 为初次感染后发病的肺结核，也称初染结核 包括原发综合征及胸内淋巴结结核 肺内原发灶、引流淋巴管炎及肺门淋巴结肿大，三者合称原发综合征

临床类型——原发型肺结核 此型多见于儿童，偶尔发生于既往未受感染的成年人 原发灶好发于胸膜下通气良好的肺区（如上叶下部和下叶上部） 临床症状轻微，90%以上患者为自限性

原发综合征： 右上肺边缘模糊的片状阴影，淋巴管炎和肿大的肺门淋巴结共同构成一哑铃形的病灶

临床类型——血行播散型肺结核 多由原发型肺结核发展而来，常见于儿童； 包括急性、亚急性及慢性血行播散型肺结核三种类型； 结核杆菌短期大量入侵引起的急性血行播散型肺结核，临床上有严重的急性中毒症状，常伴结核性脑膜炎等肺外结核； 少量结核杆菌入侵或机体免疫力较好时，表现为亚急性及慢性血行播散型结核，病变局限于肺部。

双肺弥漫性栗粒样改变，呈毛玻璃样

临床类型——继发型肺结核 由初染后体内潜伏病灶中的结核杆菌重新活动和释放而发病，极少数可为外源性再感染所致，是成人肺结核的最常见类型 包括渗出型肺结核、增殖型肺结核、干酪型肺炎、结核球或空洞等表现 因浸润病灶的大小和病变活动程度不同，临床表现差异很大 好发于肺上叶尖后段或下叶尖段

右上前段肺结球空洞

临床类型——结核性胸膜炎 是结核杆菌及其代谢产物进入处于高度过敏状态的胸膜引起的炎症； 常发生于原发感染后数月，为播散型结核病的一部分； 在病情发展的不同阶段有干性胸膜炎、渗出性胸膜炎及结核性脓胸等表现； 以结核性渗出性胸膜炎最常见。

结核性胸膜炎

临床类型——肺外结核 是结核杆菌感染了肺部以外的脏器而引起的临床结核病。 肺外结核的发病大多发生在肺内初次感染的基础上，后经淋巴或血行途径播散至肺外某个或多个脏器。 当机体发生其他疾病或免疫机制受损时，引起某个或多个脏器的结核病。如结核性脑膜炎、骨结核、结核性腹膜炎、肠结核以及泌尿生殖系统结核等。

临床症状 结核病的临床表现多种多样。临床表现与病灶的类型、性质和范围以及机体反应性有关； 主要临床症状包括：全身症状、呼吸系统症状和其他系统表现。

临床症状——全身症状 发热为结核最常见的全身性症状，常提示结核病的活动和进展 临床多数起病缓慢，长期低热，多见于午后或傍晚，可伴有疲倦、盗汗、食欲下降、体重减轻等，病变扩展时可出现高热、咳嗽、胸痛或全身衰竭等 可有多关节肿痛、四肢结节性红斑及环形红斑等结核性风湿病表现

临床症状——呼吸系统症状 主要表现为咳嗽、咳痰、咯血和胸痛等； 咳嗽是肺结核的常见症状，一般咳嗽轻微、干咳或少量黏液痰，继发细菌感染时痰呈脓性。肺结核患者可有不同程度的咯血； 当炎症波及壁层胸膜时，相应胸壁有刺痛； 支气管结核可有刺激性呛咳、局限性哮鸣； 渗出性胸膜炎常有发热、胸痛、咳嗽等。

临床症状——其他系统表现 淋巴结结核常出现无痛性淋巴结肿大，可坏死液化、破溃、形成瘘管； 结核性心包炎表现为心前区疼痛、呼吸困难、心界扩大、颈静脉怒张等表现； 结核性脑膜炎多有头痛、呕吐、意识障碍等表现； 结核性腹膜炎常有腹腔积液或腹膜粘连，表现为发热、腹痛、腹胀、腹壁揉面感等；

临床症状——其他系统表现 肠结核以回盲部多见，表现为消瘦、腹泻与便秘交替、腹部肿块等表现； 肾、输尿管及膀胱结核有膀胱刺激征、血尿及脓尿等； 肝、脾结核表现为发热、消瘦、贫血、肝脾大等。

实验室与辅助检查 一般检查 病原体检查 免疫学检测 影像学检查 内镜检查 活体组织检查

实验室检查——一般检查 外周血白细胞计数一般正常，可有血红蛋白降低 在急性进展期白细胞可增多，重症感染时可发生类白血病样血象 血沉可增快，但无特异性

实验室检查——病原体检查 涂片镜检：痰、尿、胸水、粪便等各种分泌物、排泄物以及淋巴结穿刺吸引物涂片可查到抗酸杆菌，但阳性率低 病原菌分离：分离培养法检出率高于涂片镜检法，同时可鉴别非结核分枝杆菌，是诊断标准 特异性核酸检测：核酸探针、PCR及DNA印迹杂交等可测结核杆菌DNA

实验室检查——免疫学检测 结核菌素皮肤试验：包括旧结核菌素（OT）试验和结核杆菌纯蛋白衍化物（PPD）试验；

实验室检查——免疫学检测 血清学诊断：近年来，采用LISA/ELISPOT(酶联免疫吸附/酶联免疫斑点)方法定量检测全血/外周血单核细胞在结核菌特异性抗原刺激下释放γ-干扰素的水平，用于诊断潜伏性结核分枝杆菌感染以及结核病，该方法具备灵敏、特异、快速的优点。

辅助检查——影像学检查 影像学检查是诊断肺结核的重要手段，包括X线胸透、胸片、CT等。有助于对病变部位、范围、性质、演变情况和治疗效果作出判断 X线胸片可见斑点状、密度较高、边缘清楚的结节影，或云雾状、密度较淡、边界模糊的渗出灶或环形透光的空洞

辅助检查——影像学检查 CT显示纵隔肺门淋巴结、肺隐蔽区病灶与结节、空洞、钙化、支气管扩张等

其他辅助检查 内镜检查：包括支气管镜、胸腔镜、电子肠镜、腹腔镜、膀胱镜等，对某些结核病可提供病原学和病理学诊断； 活体组织检查：对不排菌的肺结核以及与外界不相通的脏器结核病，如淋巴结、骨、关节、肝、脾等，可通过活体组织来进行病原学和病理学诊断。

并发症 肺结核可并发气胸、脓气胸、支气管扩张、肺不张和肺源性心脏病等； 结核性脑膜炎可并发脑疝、癫痫等； 结核性心包炎可有心包缩窄、循环障碍等； 肠结核可并发肠粘连、肠梗阻及肠出血等； 生殖系统结核可并发不孕、不育等。

诊断——肺结核的诊断 肺结核的诊断须结合流行病学资料、临床表现与实验室、影像学辅助检查综合分析，主要的诊断依据为胸部X线、CT检查以及痰菌检查 下列情况之一为结核病变进展期：新发现活动性病变；病变较前恶化、增多；新出现空洞或空洞增大；痰菌阳性 下列三项之一为好转期：病变较前吸收好转；空洞闭合或缩小；痰菌阴转 稳定期依据有：病变无活动性，空洞闭合，痰菌（每月查1次）连续6次阴性，空洞存在则须痰菌连续阴性1年以上

肺外结核的诊断 肺外结核临床表现各异，且结核分枝杆菌的检出率低，应综合分析临床表现、治疗效果和辅助检查，必要时可通过各种途径的活检，经病理学证实确诊； 各种浆膜腔结核主要结合临床表现、浆液性渗出液化验检查等综合分析作出诊断； 结核性脑膜炎根据亚急性或慢性非化脓性脑膜炎等特点综合分析判断；

肺外结核的诊断 肠结核者胃肠X线及纤维结肠镜检查有助于诊断； 骨关节及泌尿生殖系统等结核的诊断主要根据临床表现和影像学检查； 淋巴结、肝、脾等结核病依赖于活体组织病理检查确诊。

鉴别诊断 结核病临床表现多种多样，易与许多疾病相混淆，临床应结合症状、体征、影像学及实验室资料作全面分析； 肺炎、肺脓肿、肺癌、支气管扩张等鉴别； 某些发热性疾病如伤寒、败血症、淋巴瘤等与结核病有诸多相似之处，应注意鉴别诊断； 结肠癌、克罗恩病等肠道疾病与肠结核相似，肠镜检查有助于鉴别诊断； 肝、脾、肾等器官疾病应根据相应临床表现同肺外结核病相鉴别。

治 疗 化学药物： 目前国际上通用的抗结核药物有十余种，WHO制定的一线药物为异烟肼（INH）、利福平（RFP）、吡嗪酰胺（PZA）、链霉素（SM）、乙胺丁醇（EMB），其中除乙胺丁醇外均是杀菌药，是治疗的首选。

药 名 每日剂量 间歇疗法 主要不良反应 用 法** 成人(g) 儿童 (mg/kg) 50kg >50kg 异烟肼(INH、H ) 0.3 10～15 0.5 0.6 肝毒性 每日1次顿服 链霉素(SM、S) 0.75 15～30 听力障碍、眩晕、肾功能障碍、过敏反应 每日1次 利福平(RFP、R) 0.45 10～20 肝毒性、胃肠反应、过敏反应 每日1次饭前2小时顿服 利福喷丁(RFT、L) 0.45* 0.6* 同利福平 每日1次,饭前或饭后顿服 吡嗪酰胺(PZA、Z) 1.5 20～30 2.0 肝毒性、胃肠反应、过敏反应、 高尿酸血症 每日1次顿服或分2～3次服用 乙胺丁醇(EMB、E) 1.0 15～25 1.2 视力障碍、视野缩小 丙硫异烟胺 (PTH、TH) 胃肠反应、口感金属味 每日分3次服用 对氨基水杨酸钠 (PAS、P) 8.0 150～250 10 12 阿米卡星(AMK ) 0.4 同链霉素 肌内注射 卷曲霉素(CPM) 同链霉素、电解质紊乱 氧氟沙星 (OFLX、O) 0. 4 肝肾毒性、胃肠反应、过敏、光敏反应、中枢神经系统反应、肌腱反应 每日1次或分2～3次 左氧氟沙星 (LEVY 、V) 同氧氟沙星 异烟肼对氨基水杨酸盐(帕星肼、PSNZ) 0.9 同异烟肼 每日分2～3次

化疗方案 原则为早期、规则、全程、联合、适量。整个化疗分为强化和巩固两个阶段 针对初治、复治、MDR-TB的治疗有不同的推荐方案 早期: 早期杀菌、减少传染性 规律: 防止耐药菌的产生 全程: 提高治愈率、减少复发率 联合: 提高疗效、交叉杀菌防止耐药菌的产生 适量: 保证疗效 、减少毒副反应 针对初治、复治、MDR-TB的治疗有不同的推荐方案

初 治 指新发病或抗结核化疗正规疗程未满或不规则化疗未满1月者 方案为：强化期2个月/巩固期4个月 常用方案： 2S（E）HRZ/4HR； 2S（E）HRZ/4HRE 2RIFATER/4RIFINAH

复 治 指初治失败、正规足够疗程后痰菌复阳、不规律化疗超过1月及慢性排菌者。复治方案：强化期3个月/巩固期5个月 常用方案：2SHRZE/1HRZE/5HRE； 2SHRZE/1HRZE/5H3R3E3； 2S3H3R3Z3E3/1H3R3Z3E3/5H3R3E3 复治应根据药敏试验进行，对上述方案无效的排菌病例可参考MDR-TB方案用药 慢性排菌者上述方案多无效，必要时可手术治疗

MDR-TB的治疗 耐多药结核病主要来源于复治失败或复发的慢性病例。 化疗方案的制定必须以实验室提供的药物敏感试验的结果为基础，或地区耐药监测资料为依据，同时必须了解患者既往的治疗经过和用药状况，才可准确选择二线药。 在未获得药敏结果前均以患者的既往用药史或地区耐药资料作为选择药物和确定方案的依据，获得药敏结果后进行调整。

对症治疗 休息与饮食：中毒症状重者卧床休息，予以进食富含营养及多种维生素的食物。 对症处理：对高热、咯血、胸痛、失眠及盗汗者，给予相应处理。急性粟粒型肺结核合并浆膜渗出伴严重毒血症状，在有效抗结核治疗的同时，肾上腺皮质激素有助于改善症状、促进渗出液吸收，减少粘连。

手术治疗 经正规抗结核治疗9～12个月，痰菌仍阳性的干酪病灶、厚壁空洞。 单侧肺毁损、支气管结核管腔狭窄伴远端不张或肺化脓症。 慢性结核性脓胸、支气管胸膜瘘 内科治疗无效。 反复多量咯血不能控制等。

预 防 控制传染源：加强本病防治知识宣传。早发现、早诊断、早治疗痰菌阳性肺结核病人。直接督导下短程化疗（directly observed therapy short course，DOTS）是控制本病的关键。 切断传播途径：管理好患者的痰液。用2%煤酚皂或1%甲醛（2小时）消毒，污染物阳光暴晒。 保护易感人群：新生儿出生时接种卡介苗后可获免疫力，但不提倡复种。

思考题 结核病的临床类型？ 试述肺结核的诊断和鉴别诊断要点。 合理抗结核化疗的原则是什么？试写出适用于初治涂阳病例的2种化疗方案。

参考书目 中华医学会结核病学分会.中国结核病分类法.中华结核和呼吸杂志,1998,21(12):716 刘世琬.结核病.见：马亦林主编.传染病学.上海:上海科学技术出版社, 2005,730-739 全国结核病流行病学抽样调查技术指导组．第四次全国结核病流行病学抽样调查报告．中华结核和呼吸杂志,2002,25(1):3-7． 全国结核病防治规划2011-2015年. http://www.gov.cn/zwgk/2011-12/06/content_ 2012869.htm Global Tuberculosis Report 2012. http://www.who.int/tb/publications/global report/en/index.html 中华医学会结核病学分会.肺结核诊断和治疗指南.中华结核和呼吸杂志, 2001,24(2):70-74 中华医学会.临床诊疗指南（结核病分册）.北京:人民卫生出版社,2004.12 中国防痨协会. 耐药结核病化学治疗指南(2009).中国防痨杂志,2010,42（4）:181-197