布鲁菌病的诊断和治疗 宣汉县人民医院感染科 任毅

布鲁菌病的概念 布鲁菌病 (brucelosis)又称布氏杆菌病、马尔他热(Molta fever)或波浪热(undulant fever),是布鲁菌（布鲁菌）引起的急性或慢性传染病,是一种人畜共患的地区性流行病。 临床特征：长期发热、多汗、关节痛、脾肿大，易反复发作转为慢性。

病原学 布鲁菌的形态及染色特性： 革兰染色阴性的球状杆菌或短杆菌，大小为0.5～0.7 X 0.6～1.5μm； 多单在，很少呈短链； 不形成芽胞，无鞭毛不能运动。 布鲁菌的培养特性 专性需氧。最适生长温度37°C，最适PH为6.6—7.4. 在普通培养基上生长不良，需用肝汤、胰蛋白胨肉汤、马铃薯培养基或特制的布氏菌肉汤。培养基中加入3%甘油、0.5%葡萄糖和10%马血清，更有利于细菌生长。 生长缓慢，初代培养常需5—10天甚至20—30天。

病原学 布鲁菌的抗原性：主要具有M（马尔他型）抗原和A（流产型）抗原两种O抗原；有的以M抗原为主，有的以A抗原为主。前者只能与M单价抗血清表现凝集反应，后者只能与A单价抗血清表现凝集反应。少数菌型的两种抗原含量相近，与两种单价抗血清均能表现凝集反应。 布鲁菌种型：现分为６个种：马尔他布鲁菌（羊型）、流产布鲁菌（牛型）、猪布鲁菌（猪型）、荒林鼠布鲁菌、绵羊布鲁菌、犬布鲁菌。

病原学 布鲁菌的抵抗力： 布鲁菌对自然环境因素的抵抗力较强； 在污染的土壤和水中可存活1—4个月；皮毛上2—4个月；鲜乳中8天，乳、肉食品中约2个月； 在直射阳光下可存活4h。对湿热的抵抗力不强，60°C加热30分钟或70℃ 5min即被杀死，煮沸立即死亡。 对消毒剂的抵抗力也不强，2%石炭酸、来苏儿，可于1h内杀死本菌；5%新鲜石灰乳2h或1—2%福尔马林3h可将其杀死；新洁尔灭5分钟内即可杀死本菌。

病原学 布鲁菌的致病性 布鲁菌产生毒性较强的内毒素。 不同种别、不同生物型、不同菌株，其毒力可有相当差异。 马尔他布鲁菌毒力最强，疾病暴发流行多由此菌引起，且症状最为严重。猪布鲁菌其次，流产布鲁菌毒力较弱。犬布鲁菌偶可感染人，绵羊布鲁菌和荒林鼠和对人的感染国内外均无报道。 

布鲁菌的宿主及其转移现象 宿主动物种类极多，目前已知者有六十多种：各种家畜、野生哺乳动物、啮齿动物、鸟类、爬虫类、两栖类和鱼类。 不同种别的布鲁菌有其主要宿主动物，但存在相当普遍的宿主转移现象。 马尔他布鲁菌的主要宿主是山羊和绵羊，也可转移到牛、猪及其他许多动物； 流产布鲁菌的主要宿主是牛，也可转移到猪、羊等许多动物，而且马和狗还是此菌相当主要的保菌宿主。

传染源 病畜（羊、牛、猪、犬等）：病畜的死胎、内脏、分泌物、尿、乳汁等体液。（家畜感染布鲁菌表现轻微，有的几乎无任何症状，个别表现关节炎，公畜多发睾丸炎，母畜多流产） 羊为主要的传染源，分布最广，与人接触最多，菌种毒力强，临床上症状重，易流行。几乎所有的猫即使感染布鲁菌也不发病，而且自然治愈，观察不到临床症状。 人与人之间的传染极其少见

猪布鲁菌病：睾丸炎

流产的牛胎儿（7月龄）

传播途径 接触传播：皮肤、粘膜直接接触病畜分泌物、皮毛等，如接产羊羔、屠宰病畜、挤奶等。 消化道：进食含有布鲁菌的生奶、奶制品或被污染的饮水及肉类。 呼吸道传播：吸入含有布鲁菌的尘埃，可通过呼吸道粘膜而感染。

人群易感性 易感性：普遍易感（流行区小儿20%），牧民、皮毛肉类加工厂工人等均为高危人群。 有交叉免疫且病后有较强免疫力 再感染约2-7%。

发病机理 本菌侵入人体后，被吞噬细胞吞噬后，在细胞内增殖,进入局部淋巴结，经2～３周繁殖到一定数量后，突破淋巴结屏障进入血流，出现菌血症，病人出现发热、无力等中毒症状。本菌随血液侵入脾、肝、骨髓等细胞内寄生，血流中细菌逐步消失，体温逐渐消退。 细菌在细胞内繁殖至一定程度时，再次进入血流又出现菌血症，体温再次上升，反复呈波浪热型。 布鲁菌骨髓炎是血源性布鲁菌感染在骨关节的局部表现。任何骨均可受累，但以脊椎炎最为多见。关节的病变常侵犯大关节，以髋关节炎最为常见。

布鲁菌病疫情的严重性 全世界170多个国家和地区有人、畜布病存在和流行，1/5～1/6的人口受到布病威胁，现患约有500～600万人，每年新发患者约50万人。 我国25个省市区、1200多个县有人、畜布病存在和流行，主要分布在西北、东北、内蒙、青藏高原等牧区，现患约为30 ～50万人。 我国布病在上世纪六、七十年代曾一度下降，从1994年疫情开始回升。我国疫情回升居前5位的省区为山西、内蒙、西藏、新疆、河北。

病理 单核巨噬细胞系统、骨关节系统、神经系统最常见 急性期： 多脏器炎性变化：细胞变性坏死，炎性细胞浸润； 弥漫性增生：增生性结节和肉芽肿。 　　多脏器炎性变化：细胞变性坏死，炎性细胞浸润； 　　弥漫性增生：增生性结节和肉芽肿。 慢性期：肉芽组织纤维化

布鲁菌病的典型临床表现 潜伏期一般为l～3周，平均为2周。部分病例潜伏期更长。 典型热型为波状热，但此型目前少见。常见为长期不规则低热或弛张热。高热时常无不适，热退后自觉症状反而加重。 多汗，甚至可湿透衣被，常与热退相伴。 关节痛常较剧烈，一个或几个关节，呈游走性，主要累及大关节，部分患者可见关节红肿，偶有化脓。

布鲁菌病的特殊表现 1. 骨骼肌肉受累表现 骨骼肌肉系统病变最常见，关节炎关节持续性钝痛，反复发作持续数年，亦可有滑膜炎、鞘膜炎及脊椎病变。久病可发生关节强直或挛缩。约40％患者有骨关节受累，最常累及髋关节、膝关节，表现多发性、游走性全身肌肉和大关节痛，还可侵袭脊柱引起脊柱炎。Homarh Villaverde等报道布鲁菌感染引起脊柱骨髓炎伴髂腰肌脓肿。

2. 神经型布鲁菌病 神经系统并发症约1.7％～10.0％，成人较儿童更易累及，病死率0～7％。神经系统症状可以是布鲁菌局部损害的惟一表现，也可以是慢性布鲁菌病系统症状之一。 最常见是脑膜炎、脑膜脑炎或脑脊髓膜炎，其典型神经系统症状是头痛，伴或不伴脑膜刺激征，在疾病发生早期即可出现。其他常见神经系统损伤包括周围神经病、多发神经根神经炎、脊髓炎等。脑神经损伤可出现面神经瘫痪、视盘水肿、眼球后神经炎、听力减退。其他少见表现还有单纯颅高压综合征、吉兰．巴雷综合征、神经型尿崩症、垂体脓肿、不可逆性视神经乳头炎、认知和情感障碍等。

3. 布鲁菌致血管损伤 布鲁菌可以造成血管损伤，任何部位、任何大小的血管均可累及，动脉或静脉均可累及。 可出现脑脊髓膜血管或颅内血管并发症，临床表现为短暂缺血发作、脑梗死、蛛网膜下腔出血、颅内静脉血栓、硬脑膜下出血等。 国内王晶等人报道1例以脑梗死为主要表现的布鲁菌病患者，头颅MRI+MRA：右侧颞顶枕交界区脑质内大面积异常信号，右侧大脑中动脉较细及分支闭塞，患者无其他血管病变危险因素，血液布鲁菌凝集试验(SAT)两次均为1：3200，考虑布鲁菌随血流进入颅内血管，引起颅内血管炎性变态反应、血管狭窄、闭塞或阻栓形成。

4. 布鲁菌性肺炎 布鲁菌感染肺部受累主要表现为咳嗽、咳痰和呼吸困难，胸部X光片可见肺结节、小叶肺炎及胸腔积液等。我国曾有报道布鲁菌病胸腔积液患者误诊为结核性胸膜炎，经病原学检查确诊，国外亦有类似报告。 5. 生殖系统表现 布鲁菌可侵犯性腺。睾丸肿痛占男性病例的20％～40％，可有睾丸炎及附睾炎，睾丸肿大多为单侧性，少数伴鞘膜积液。女病人有卵巢炎、输卵管炎及子宫内膜炎，可引起痛经、闭经及流产。

6. 全身非特异性症状 7. 布鲁菌病的其他系统性表现 布鲁菌病患者可合并或单独出现类似神经官能症症状，如乏力、多汗、头痛、抑郁、烦躁、失眠及全身疼痛等症状。 7. 布鲁菌病的其他系统性表现 肝、脾、淋巴结肿大是布鲁菌病最常见的表现。 胃肠道受累可表现为食欲不振、腹痛、腹泻。 血液系统损伤出现贫血、白细胞减少、血小板减少性紫癜等。 累及泌尿系统出现蛋白尿、血尿、尿频、尿急和尿痛，易误诊为肾小球肾炎。 布鲁菌病还可表现为周身肌肉酸痛、咳嗽、咽喉痛、头痛、乏力等类似上感症状。

布鲁菌病的临床分期 急性期：具有上述临床表现，病程在6个月以内。 慢性期：病程超过6个月仍未痊愈。

实验室检查 一般实验室检查 免疫学检查 血象：白细胞计数多正常或偏低，淋巴细胞相对增多，有时可出现异常淋巴细胞，少数病例红细胞、血小板减少。 血沉：急性期可出现血沉加快，慢性期多正常。 免疫学检查 平板凝集试验：虎红平板（RBPT）或平板凝集试验（PAT)结果为阳性，用于初筛。 试管凝集试验（SAT)：滴度为1∶l00 ++及以上或病程一年以上滴度1∶50 ++及以上；或半年内有布鲁菌疫苗接种史，滴度达1∶100 ++及以上者。 补体结合试验（CFT)：滴度1∶10 ++及以上。 布病抗-人免疫球蛋白试验（Coomb’s)：滴度l∶400 ++及以上。

病原学检查 血液、骨髓、关节液、脑脊液、尿液、淋巴组织等培养分离到布鲁菌。急性期血液、骨髓、关节液阳性率较高，慢性期阳性率较低。

诊断 应结合流行病学史，临床表现和实验室检查进行诊断。 疑似病例：符合下列标准者为疑似病例 临床诊断病例 确诊病例 隐性感染病例 流行病学史：发病前与家畜或畜产品、布鲁菌培养物等有密切接触史，或生活在布病流行区的居民等。 临床表现：发热，乏力，多汗，肌肉和关节疼痛，或伴有肝、脾、淋巴结和睾丸肿大等表现。 临床诊断病例 疑似病例免疫学检查第一项（平板凝集试验）阳性者。 确诊病例 疑似或临床诊断病例出现免疫学检查第2、3、4项中的一项及以上阳性和（或）分离到布鲁菌者。 隐性感染病例 有流行病学史，符合确诊病例血清学和病原学检查标准，但无临床表现

鉴别诊断 伤寒、副伤寒：伤寒、副伤寒患者以持续高热、表情淡漠、相对脉缓、皮肤玫瑰疹、肝脾肿大为主要表现，而无肌肉、关节疼痛、多汗等布病表现。实验室检查血清肥达反应阳性，伤寒杆菌培养阳性，布病特异性检查阴性。 风湿热：布病与风湿热均可出现发热及游走性关节痛，但风湿热可见风湿性结节及红斑，多合并心脏损害，而肝脾肿大、睾丸炎及神经系统损害极为少见。实验室检查抗链球菌溶血素“O”为阳性，布病特异性检查阴性。

风湿性关节炎：慢性布病和风湿性关节炎均是关节疼痛严重，反复发作、阴天加剧。风湿性关节炎多有风湿热的病史，病变多见于大关节，关节腔积液少见，一般不发生关节畸形，常合并心脏损害，血清抗链球菌溶血素“O”滴度增高，布病特异性实验室检查阴性有助于鉴别。 布病急性期还应与结核病、败血症等鉴别，慢性期还应与其他关节损害疾病及神经官能症等鉴别。

布鲁菌病的诊断思路 流行病学史很重要。但不能因为缺少流行病学资料而不考虑布鲁菌病。 多数患者有发热表现，由于抗生素的应用，发热常并不表现为典型的波状热。几乎全身所有器官系统都可能出现症状体征，因此对诊断不明的发热患者，以及症状复杂、病因不清的无发热患者，均应考虑布鲁菌的可能性。 急性期血培养阳性率可高达80％，骨髓培养阳性率更高。慢性期则阳性率低。生长缓慢，培养时至少观察2～4周，且须重复培养。布鲁菌血清凝集试验第2周多呈阳性，效价大于1：100或病程中效价增高4倍以上有诊断价值。

布鲁菌病的治疗 一般治疗：注意休息，补充营养，给高热量、多维生素、易消化的食物，注意维持水分及电解质平衡。高热者可用物理方法降温，持续不退者可用退热剂等对症治疗。

抗菌治疗原则： 早期、联合、足量、足疗程用药，必要时延长疗程，以防止复发及慢性化。 常用四环素类、利福霉素类药物，必要时亦可使用喹诺酮类、磺胺类、氨基糖苷类及三代头孢类药物。 治疗过程中注意监测血常规、肝肾功能等。

急性期治疗 一线药物：多西环素合用利福平或链霉素。 ①多西环素100mg/次，2次/天，6周+利福平600～900mg/次，1次/天，6周； ②多西环素100mg/次，2次/天，6周+链霉素肌注15mg/kg，1次/天，2～3周。

二线药物：不能使用一线药物或效果不佳的病例可酌情选用多西环素合用复方新诺明/妥布霉素或利福平合用氟喹诺酮类 急性期治疗 二线药物：不能使用一线药物或效果不佳的病例可酌情选用多西环素合用复方新诺明/妥布霉素或利福平合用氟喹诺酮类 ①多西环素100mg/次，2次/天，6周+复方新诺明，2片/次，2次/天，6周； ②多西环素100mg/次，2次/天，6周+妥布霉素肌注1～1.5mg/kg ，8小时1次，1-2周； ③利福平600～900mg/次，1次/天，6周+左氧氟沙星200mg/次，2次/天，6周； ④利福平600～900mg/次，1次/天，6周+环丙沙星，750mg/次，2次/天，6周。 难治性病例可加用氟喹诺酮类或三代头孢菌素类

慢性期治疗：慢性期急性发作病例治疗多采用四环素族、利福霉素类药物，用法同急性期治疗，部分病例需要2～3个疗程的治疗

伴有并发症病例的治疗 合并睾丸炎病例抗菌治疗同上，可短期加用小剂量糖皮质激素。 合并脑膜炎病例在上述抗菌治疗基础上加用三代头孢类药物，并给予脱水等对症治疗。 合并心内膜炎、血管炎、脊椎炎、其他器官或组织脓肿病例，在上述抗菌药物应用的同时加用三代头孢菌素类药物；必要时给予外科治疗。

特殊人群的治疗 儿童：可使用利福平联合复方新诺明治疗。8岁以上儿童治疗药物选择同成年人。利福平10～20mg/kg/d，1次/天，6周+复方新诺明儿科悬液（6周～5个月）120mg、（6个月～5岁）240 mg、（6～12岁）480mg，2次/天，6周。 孕妇：可使用利福平联合复方新诺明治疗。妊娠12周内选用三代头孢菌素类联合复方新诺明治疗。利福平600～900mg/次，1次/天，6周+复方新诺明，2片/次，2次/天，6周。 复方新诺明有致畸或核黄疸的危险；妊娠12周内用三代头孢菌素类代替利福平

预后 急性期病例经上述规范治疗多可治愈，部分病例治疗不及时或不规范可转为慢性。 布病血清学检测结果不作为疗效判定标准。

谢谢