高血压合并动脉粥样硬化患者的优化降压治疗

目录 高血压患者抗动脉粥样硬化治疗至关重要 足剂量ACEI有效抗动脉粥样硬化 培哚普利8mg全面干预动脉粥样硬化

高血压患者动脉粥样硬化发生率更高 Prevention and Control.2005;1:3-15

高血压通过多种途径促进动脉粥样硬化进展 高 血 压 血流动力学改变 (剪切力 ) 氧化应激 炎症介质 LDL氧化 oxLDL沉积 (剪切力 ) 氧化应激 炎症介质 内皮功能损伤 LDL氧化 高血压致AS的机制目前尚不完全明确，但研究表明可通过以下几种机制来促进动脉粥样硬化的发生、发展： 1.高血压对血流动力学的改变，血压对血管壁的机械力，主要有两种，血压（垂直作用于血管壁的力）和剪切力（平行于血管壁的力）；高血压状态下，血压升高，直接造成内皮损伤；并促进中膜的平滑肌细胞的增殖和迁移；同时高的跨膜压可促进LDL-C进入内膜下。长期的高血压，动脉内径增大，流速减低，剪切应力减低 ，使内皮细胞的分泌功能发生障碍，NO分泌减少，内皮素分泌增多。 2.高血压也使机体处于一种氧化应激状态，加速内皮的功能障碍和LDL-C的氧化。 3.有研究表明，高血压时机体的炎症介质增多，如CRP、 TNF-α、IL-6等含量升高，参与动脉粥样硬化的炎症反应。 也就是说，高血压导致动脉粥样硬化不是通过单一途径，是多种机制复合作用的结果。 oxLDL沉积 SMC增殖迁移 动脉粥样硬化 Pharmacology & Therapeutics 117 (2008) 354–373

动脉粥样硬化参与心血管疾病的发生发展 病理生理链 中心动脉压升高 脉压增大 内皮损伤 动脉僵硬度 增加 机械性疲劳 动脉粥样硬化 动脉僵硬度 增加 病理生理链 斑块破裂、血栓形成 心梗、心绞痛、卒中等心血管事件 From J Am Coll Cardiol 2001;37:975-84.

内皮功能紊乱与动脉粥样硬化密切相关 内皮功能与动脉粥样硬化的关系 P=0.02 颈内膜-中膜厚度(IMT) 介导内皮依赖性血管舒张(FMD) FMD：是评估内皮功能紊乱的指标；IMT是解剖组织结构测量亚临床动脉粥样硬化的指标 118例类风湿关节炎患者，无心血管疾病史，且诊断后至少随访一年。评估长期患病(距离疾病诊断的时间7.5-19.7年)内皮功能与动脉粥样硬化的关系 C González-Juanatey,et al. Arthritis Research & Therapy 2011, 13:R101

最新MESA研究 动脉粥样硬化显著增加心血管事件风险 p<0.001 p<0.001 颈内动脉粥样硬化 无颈内动脉粥样硬化 较无动脉粥样硬化的变化(%) p=0.59 MESA:美国动脉粥样硬化多种族研究 6562例年龄61.1 岁受试者，平均随访7.8年，评估超声检查不同程度颈内斑块可预测心血管事件和冠心病事件 Polak JF,et al. J Am Heart Assoc. 2013;2:e000087

高血压合并心血管危险因素患者 普遍存在动脉粥样硬化 糖尿病 血脂 异常 冠心病 慢性 肾病 Fruchart JC,et al. Circulation. 2004;109:III-15-III-19 Luczak M,et al. Proteome Science 2011, 9:25

Circulation.1991;84(suppl VII: VI-2-VI-16) 高血压患者中 针对动脉粥样硬化的治疗极为重要 Circulation.1991;84(suppl VII: VI-2-VI-16)

高血压患者的抗动脉粥样硬化治疗极为重要 无论一级预防，还是二级预防，高血压患者治疗的主要目的都是为了延缓或逆转潜在的动脉粥样硬化过程。 ——AHA防治缺血性心脏病高血压治疗指南(2007) 所以，对高血压患者在降压同时进行抗动脉粥样硬化治疗极为重要：2007年《AHA防治缺血性心脏病高血压治疗指南》明确指出：无论一级预防，还是二级预防，高血压患者治疗的主要目的都是为了延缓或逆转潜在的动脉粥样硬化过程。 Circulation 2007;115:2761-2788

目录 高血压患者抗动脉粥样硬化治疗至关重要 足剂量ACEI有效抗动脉粥样硬化 培哚普利8mg全面干预动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一个缓慢进展的过程 内皮损伤 脂质沉积，斑块开始形成 斑块进展导致官腔狭窄 斑块破裂引起心血管事件 Jens Lykkesfeldt，et al.J. Pineal Res. 2008;44:426–431

内皮功能障碍是动脉粥样硬化的起始环节 Chhabra N,et al. Internet Journal of Medical Update.2009;4(1):33-41

RAAS过度激活促进动脉粥样硬化进展 高血压合并动脉粥样硬化患者较单纯高血压RAAS显著激活 动脉粥样硬化 氧化应激 炎症 RAAS AngⅡ浓度(ng/ml) RAAS 过度激活 血管内皮 结构和功能改变 David S,et al. Journal of Hypertension 2009, 27:1641–1647 Sata M,et al.Inflammation and Regeneration.2011;31(3):245-255 Circulation 2007;115:2761-2788

2012荟萃分析：ACEI/ARB显著降低动脉粥样硬化性疾病患者硬终点事件(包括血压正常人群) 13项高质量的随机安慰剂对照试验、共80594例患者进行荟萃分析 CV死亡 7% 全因死亡 5% 这是一项针对13项高质量的随机安慰剂对照试验、共80594例患者的荟萃分析，结果显示，ACEI/ARB显著降低动脉粥样硬化性疾病患者心血管死亡风险7%，显著降低心肌梗死风险17%，显著降低卒中风险9%。这项荟萃分析的结果为RASI作为一种改善心血管预后的药物提供了新的有力证据。 所有心梗 17% 所有卒中 9% McAlister FA, et al. Eur Heart J. 2012 Feb;33(4):505-14

ACEI治疗可有效预防动脉粥样硬化性疾病 动脉粥样硬化患者斑块组织中ACE高度表达，显著增加患者不稳定性心绞痛的发作，因此，ACEI治疗可有效预防斑块裂隙、血栓形成和破裂 Karsten Grote,et al.Nephrol Dial Transplant.2004;19:770-773

ACEI血管舒张功能显著优于ARB Sun YP,et al.J Cardiovasc Pharmacol Therapeut . 2001;6(2): 175-181.

ACEI显著改善动脉粥样硬化患者血管内皮功能 *P <0.05 vs 未治疗组 血管舒张(%) 纳入8例动脉粥样硬化患者，评估接受赖诺普利治疗后冠状动脉内皮依赖性因子的变化 Tiefenbacher CP,et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004; 286: H1425–H1432

ACEI显著减少脂质面积，稳定斑块 P=0.001 对照组 卡托普利 群多普利 42只兔给以0.5%的胆固醇喂养，随机给以安慰剂、卡托普利(10mg/kg/d)，群多普利(0.3mg/kg/d)，观察14周 Sun YP,et al. J Cardiovasc Pharmacol Therapeut. 2001;6(2): 175-181.

足剂量ACEI显著延缓动脉粥样硬化进展 P=0.033 颈动脉IMT进展速度(mm/年) *P=0.028 vs 安慰剂 SECURE研究：732例动脉粥样硬化高危患者(血管疾病、糖尿病、无心衰或低左室射血分数)随机给以安慰剂、雷米普利2.5mg/d、雷米普利10mg/d，平均随访4.5年 Lonn EM,et al. Circulation. 2001;103:919-925

目录 高血压患者抗动脉粥样硬化治疗至关重要 足剂量ACEI有效抗动脉粥样硬化 培哚普利8mg全面干预动脉粥样硬化

培哚普利8mg 显著减少冠心病患者内皮细胞凋亡 PERTINENT 对照 冠心病 - PERTINENT 凋亡率 (%) baseline 1 year 20 P# < 0.01 10 P* < 0.05 对照 n = 45 安慰剂 n = 44 培哚普利 n = 43 安慰剂 n = 44 培哚普利 n = 43 87例冠心病患者，随机接受培哚普利8mg/d或安慰剂治疗，随访1年 # p=controls vs baseline; * p=Coversyl vs placebo Ceconi C,et al..Cardiovascular Research .2007; 73 :237–246

培哚普利显著血管内皮功能 NS FMD (%) 7,1 P <0.01* ‡ 6,8 4,8 5,1 5,7 5,6 5,2* 血压正常者 阿替洛尔 50-100mg (n=29) 氨氯地平 5-10 mg (n=28) 血压正常者 (n=40) 高血压者基线水平 (n=168) 培哚普利 4 mg (n=28) 硝苯地平 30-60 mg (n=28) Nebivolol 5-10mg (n=28) 替米沙坦 80-160mg (n=29) ‡ NS 高血压者 培哚普利 硝苯地平 氨氯地平 阿替洛尔 Nebivolol 替米沙坦 一项前瞻性、随机、平行分组研究中，在168位高血压患者中检测用药前、用药6个月后的血流介导的、内皮依赖性的血管扩张功能；这些患者被随机分配到硝苯地平组（30 -60 mg, n=28），氨氯地平组（5-10mg，n=28），阿替洛尔 组（50-100mg ，n=29），奈必洛尔组（5-10mg ，n=28），替米沙坦 组（80-160mg ，n=29），培哚普利组（ 2-4 mg ，n=28）。如果需要，每组中可加用氢氯噻嗪（25mg）。 Ghiadoni L et al. Hypertension. 2003;41:1281-1286.

培哚普利8mg 显著减少低含钙斑块(0-25%)的体积 * 斑块面积的变化 (mm2) PERSPECTIVE 培哚普利 安慰剂 斑块钙含量 0-25% 的节段 培哚普利 安慰剂 * -0.33 -0.03 P=0.04 纳入118例冠心病患者选出711个5mm长的冠脉断，观察随机给以安慰剂(n=351)和培培哚普利8mg/d(n=360)对冠状动脉粥样硬化斑块进展作用，共随访3年 Bruining N, et al. Coron Artery Dis. 2009;20:409-414.

培哚普利8mg显著延缓管腔狭窄进展 PERSPECTIVE 管腔面积平均变化 (mm2) 钙含量百分比(%):0-25、25-50、50-100 纳入118例冠心病患者选出711个5mm长的冠脉断，观察随机给以安慰剂(n=351)和培培哚普利8mg/d(n=360)对冠状动脉粥样硬化斑块进展作用，共随访3年 Bruining N, et al. Coron Artery Dis. 2009;20:409-414.

培哚普利8mg抑制动脉粥样硬化血栓形成 P<0.05 D-二聚体浓度*(μg/mL) *升高反应了体内存在凝血及纤溶活性增强的重要分子标志物，可反应体内存在血栓或继续形成的状况 87例冠心病患者，随机接受培哚普利8mg/d或安慰剂治疗，随访1年 Ceconi C,et al. Atherosclerosis . 2009;204 ;273–275

对比之前 *P <0.05. **P <0.01 – 对比阿替洛尔 iiP < 0.01 培哚普利8mg逆转小动脉重构 P < 0.01 P < 0.05 动脉中膜-管腔比值(%) NS 8 7.94 6 7.14 5.82 5.96 6.79 4 血压正常者 用药前 用药后 用药前 用药后 12个月 平均血压(mm Hg) 90 122 101** 126 98** 管腔直径(µm) 237 208 247*ii 222 208 n = 25 n = 13 n = 12 培哚普利 阿替洛尔 对比之前 *P <0.05. **P <0.01 – 对比阿替洛尔 iiP < 0.01 纳入既往血压控制不佳的高血压患者接受培哚普利(n = 13，4-8mg/d或阿替洛尔(n = 12, 50-100 mg/d)，血压控制不佳者可联合利尿剂(培哚普利组5例，阿替洛尔组2例)，治疗12个月 Thybo NK et al. Hypertension. 1995;25:474-481.

*对比基线 P <0.05; † 培哚普利与 HTCZ + 阿米洛利之间无统计学意义 培哚普利逆转大动脉重构 颈总动脉可扩张性的改善 (%) P < 0.01 n = 41 * P <0.01 对比基线 15 16* 10 5 1 用药前 用药后 用药前 用药后 6个月 收缩压 (mm Hg) 150 135*† 156 138 舒张压 (mm Hg) 104 93*† 103 94 培哚普利 HTCZ + 阿米洛利 *对比基线 P <0.05; † 培哚普利与 HTCZ + 阿米洛利之间无统计学意义 41例原发性高血压患者，随机接受培哚普利4mg/d或阿米洛利+氢氯噻嗪2.5/25 mg治疗3个月 Kool MJ, et al. J Hypertens. 1995;13:839-848.

培哚普利在多个环节干预血管病理生理链 病理生理链 中心动脉压升高 脉压增大 内皮损伤 机械性疲劳 动脉僵硬度增加 动脉粥样硬化 PERSPECTIVE 非钙化斑块体积5 PERTINENT 内皮功能异常3 DAPHNET 大动脉僵硬度1 中心主动脉压2 PERSPECTIVE 斑块破裂、血栓形成 血栓形成4 1. Tropeano AI. Hypertension 2006;48:80-86. 2. Williams B. Circulation 2006;113:1213-1225. 3. Ceconi C. Cardiovasc Res 2007;73:237-246. 4.Ceconi C,et al. Atherosclerosis 204 (2009) 273–275 5. Bruining N. 2008 ESC. Sept, 3 at 11h00. Zagreb-Zone B3. 心梗、心绞痛、卒中等心血管事件

心脑血管保护:培哚普利>其他ACEI 最新荟萃分析: 心脑血管保护:培哚普利>其他ACEI 主要终点事件：心肌梗死、卒中和死亡 其他ACEI P=0.0039 雅施达 *与其他ACEI类药物相比，培哚普利显著降低主要终点事件18% (OR 0.82; 95% CI:0.77–0.88; P< 0.0001)。当除去涉及培哚普利的研究后再分析发现，主要终点事件的发生率仅降低了5% (OR 0.95; 95% CI:0.91–0.98; P= 0.0039，)。 N=204,000 近期，Snyman JR等人在《CARDIOVASCULAR JOURNAL OF AFRICA》上发表的一篇大型荟萃分析，从已发表的253项ACEI随机对照试验中筛选出30项研究，近204,000例患者，涉及了包括雅施达在内的7种ACEI，如依那普利、赖诺普利、雷米普利、喹那普利、福辛普利和卡托普利。分析结果表明，ACEI没有类效应。结果表明，与其他ACEI类药物相比，雅施达显著降低主要终点事件18% (OR 0.82; 95% CI:0.77–0.88; P< 0.0001)。当除去涉及雅施达的研究后再分析发现，主要终点事件的发生率仅降低了5% (OR 0.95; 95% CI:0.91–0.98; P= 0.0039)。 培哚普利 其他ACEI (不包含培哚普利,的依那普利、 赖诺普利、雷米普利、喹那普利、福辛普利和卡托普利) P<0.0001 最新ACEI荟萃分析(30项研究) Cardiovasc J Afr. 2009 Mar-Apr;20(2):127-34. 30 30

降低心梗风险: 培哚普利>其他ACEI 雅施达 所有ACEI N=204,000 培哚普利 0 1 2 3 4 5 所有ACEI (包含培哚普利) 0 1 2 3 4 5 .Cardiovasc J Afr. 2009 Mar-Apr;20(2):127-34. 31

培哚普利: 循证结果高度一致阳性的ACEI 培哚普利 50,000例 试验结果呈阳性： 30,000 10,000 40,000 20,000 50,000 患者数 50,000例 试验结果呈阳性： 主要终点和/或者总死亡率和 /或心血管死亡率显著降低。 试验结果呈阴性： 主要终点和/或者总死亡率和/或心血管死亡率没有显著降低。 培哚普利 PREAMI急性心肌梗死患者 ASSCOT-BPLA 高血压患者 ADVANCE 2型糖尿病 PROGRESS 卒中后患者 EUROPA 冠心病患者 阳性 结果 AASK HOPE 高风险患者 AIRE 急性心肌梗死 DIABHYCAR 2型糖尿病 DREAM空腹血糖受损或 糖耐量减低患者 雷米普利 ANBP2 老年高血压患者 左心室功能不全预防 左心室功能不全治疗 STOP2 CAMELOT 冠心病合并高血压 CONSENSUSⅡ 急性心肌梗死患者 依那普利 ACCOMPLISH 高危高血压患者 +CCB +HCTZ 贝那普利 不同的ACEI,循证研究结果不同. 雅施达在治疗高血压,糖尿病,卒中后及急性心肌梗死后等广泛人群中拥有超过50,000例循证医学研究证据,而且结果高度一致阳性. 不同于其他ACEI. TRACE心肌梗死后患者 INVEST 冠心病合并高血压 PEACE 冠心病患者 群多普利 无循证医学证据） 福辛普利 阴性 或 中性 结果 32

总结 动脉粥样硬化与血管内皮功能障碍，心血管事件密切相关，高血压患者抗动脉粥样硬化治疗至关重要 高血压合并动脉粥样硬化患者内皮功能紊乱、RAAS过度激活，保护内皮功能及抑制RAAS活性很重要 足剂量ACEI改善内皮功能，减少脂质面积，延缓动脉粥样硬化进展 培哚普利8mg全面干预动脉粥样硬化病理事件链