新型口服抗凝药物应用专家共识 高连君 大连医科大学附属第一医院 (2014-4-26.沈阳)

华法林抗凝效果和地位不被质疑 ---与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降62％ 华法林抗凝效果和地位不被质疑 ---与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降62％ 卒中相对危险度下降 [ 95% CI ] AFASAK I SPAF BAATAF* CAFA SPINAF EAFT All trials [N=6] 100 50 –50 –100 华法林差于安慰剂 华法林好于安慰剂 62% (48–72%) Warfarin is more effective than ‘Aspirin’ at reducing the risk of stroke VKAs are currently the therapy of choice in patients with a medium–high risk of stroke, as reflected in the ACC/AHA/ESC and ACCP guidelines.1 A meta-analysis of 16 trials was conducted to assess the efficacy and safety of antithrombotic therapy for the prevention of stroke in AF.2 Of these 16 trials, warfarin was used exclusively in ten. In six of the trials, which involved 2,900 patients, warfarin dramatically reduced the relative risk of stroke by 62% compared with placebo (one trial allowed the use of ‘Aspirin’ in the placebo group) and provided an absolute risk reduction of 2.7% per year for primary prevention and 8.4% per year for secondary prevention. There was also a relative risk reduction of 26% in all-cause mortality.2 AFASAK, Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin, and Anticoagulation Therapy Study BAATAF, Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation CAFA, Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation trial EAFT, European Atrial Fibrillation Trial SPAF, Stroke Prevention in Atrial Fibrillation study SPINAF, Stroke Prevention In Nonrheumatic Atrial Fibrillation REFERENCES Fuster V, Ryden LE, Cannom DS et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation – executive summary. Circulation. 2006;114:700–752. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131:492–501. *对照组的患者允许使用安慰剂 1. Hart et al. Ann Intern Med 1999. 2 2

因急性缺血性卒中入院的房颤患者 入院前抗栓药物治疗情况 临床上华法林使用严重不足！ 华法林使用率低，INR达标率低 因急性缺血性卒中入院的房颤患者 入院前抗栓药物治疗情况 （高风险患者，n=597) 因急性缺血性卒中入院且有卒中史的 房颤患者入院前抗栓药物治疗情况 (极高风险患者，n=323) Stroke 2009; 40:235-240.

--仅18％的患者INR在治疗范围内(中国数据) 华法林在治疗范围内的患者仅18% 图示有问题 Hu et al, 2008 4 4

华法林存在临床使用局限性 存在众多食物和药物之间的相互作用 代谢的基因多态性 治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄 起效慢 需要剂量调整和监测INR 需要与注射用的抗凝药物重叠使用 Odds ratio 20 15 10 5 1 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 缺血性卒中 颅内出血 治疗范围 关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.0－3.0 INR

对新型口服抗凝药物的期待 新的抗凝药具有以下特点: 较少 的药物与药物、药物与食物之间的相互作用 不需频繁 监测 抗凝治疗效果不劣于 华法林 出血并发症不多于或少于 华法林 具有良好的安全性 服用方法简单 较少 的药物与药物、药物与食物之间的相互作用 不需频繁 监测

新型抗凝药物的研发：单靶点（II a or Xa） TF/VIIa TTP889 TFPI (tifacogin) NAPc2 IX X APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) IXa VIIIa Va 口服直接Xa因子抑制剂 利伐沙班（Rivaroxaban） 阿哌沙班（Apixaban） DU-176b Betrixaban YM150 注射间接Xa因子抑制剂 磺达肝癸钠 Idraparinux Biotinylated idraparinux Xa 口服达比加群 （Dabigatran） Reference Bates S, Weitz J. The status of new anticoagulants. Br J Haematol 2006;134(1):3-19 新型抗凝药物的研发，实际上按照理想抗凝药物为指导标准的，它 们作用于凝血级联反应中的不同靶点。从研发的品种来看，我们可 以看到新产品更加集中在单靶点药物的研发，如IIa和Xa因子的研发。 尤其是口服直接Xa因子抑制剂。当前这些新产品中，只有达比加群 （直接IIa抑制剂）和利伐沙班（直接Xa因子抑制剂）上市了。而在 中国，仅有利伐沙班上市了。但两者均被批准用于关节置换术后VTE 的预防。 关于IIa因子抑制剂和Xa因子谁更优？ 这是一个很有意思的话题。从凝血级联反应图中，我们可看到，Xa因子位于内源性和外源性凝血途径的交汇点，而IIa因子位于血栓形成的前一步。因此，很 多人认为IIa抑制会更好，因为这个靶点位于下游，IIa抑制对血栓形成会有更直接的抑制作用。其实不然。 1.IIa虽然位于下游位置，但是抑制Xa因子会更有效，因为每分子Xa因子会产生约1000分子的凝血酶（IIa),理论上抑制Xa因子比抑制IIa因子具有更强的控制纤维蛋白生成的能力。而且抑制Xa不是灭活凝血酶的催化活性，而是减少凝血酶的生成，因此不会影响已生成的凝血酶对止血系统的正常调节功能，包括细胞增值和血小板激活。相比于IIa因子，Xa因子的作用更单纯。已知Xa因子的功能仅有促凝和促炎，而IIa除了促凝外，还具有抗凝，纤维蛋白溶解以及抗炎等多种作用，相比抑制Xa因子，抑制IIa因子会有更多不确定的作用。 2.从关节置换术后VTE预防的III期临床试验的角度看，直接IIa因子抑制剂达比加群同当前的标准方案依诺肝素（克赛）相比，仅是疗效相当，安全性也相当。但直接Xa因子抑制剂的疗效均优于依诺肝素（克赛），两者安全性相当。在VTE预防领域，随着对Xa抑制的增强，疗效会增强。赩TE预防领域，疗效从强到弱排列顺序为：利伐沙班～磺达肝素>低分子肝素＝达比加群>普通肝素。 3.从急性DVT治疗的角度看，达比加群与利伐沙班的疗效与标准治疗方案依诺肝素/VKA相当。而利伐沙班能提高DVT患者的临床净获益。达比加群用于急性DVT的治疗同样是需要使用注射用抗凝药物用于初始治疗，至少治疗5天后转为达比加群口服150mg，bid。 4.目前新型抗凝药物之间没有头对头直接对比的资料。 II IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 Adapted from Bates Br J Haematol 2006 7

新型口服抗凝药物 VS. 华法林 （房颤卒中预防领域） 研究名称 直接凝血酶抑制剂 达比加群 RE-LY1-3 直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 ROCKET-AF4 阿哌沙班 ARISTOTLE5 依度沙班 ENGAGE AF TIMI 486 1. Connolly et al, 2009; 2. Wallentin et al, 2009; 3. Oldgren et al, 2010; 4. Patel et al, 2010; 5. Lopez et al, 2010 6. NCT00781391

2014 ACC预测，新型口服抗凝药的适用人群将会扩大至心房颤动（房颤）或静脉血栓栓塞性疾病患者 华法林VS新型口服抗凝药： 指南并未使用优于或更倾向于推荐某一种药物等描述，而是指出各种药物的适应症和禁忌症

2013 EHRA 非瓣膜性房颤患者服用 新型口服抗凝药临床实践指南 不监测，如何测量NOACs的抗凝作用 药物代谢有什么特殊注意 如何进行药物转换 合并其他基础疾病时用药注意事项 如何处理出血 围手术期注意事项 消融治疗时应如何考虑用药 CAD需要抗血小板治疗时怎样选择 发生卒中时如何抗凝 … 关于新抗凝药 ? 2013 EHRA 非瓣膜性房颤患者服用 新型口服抗凝药临床实践指南

NOACs一般无需常规监测凝血指标，也不应根据凝血化验指标进行剂量或服药间隔的调整 服药后至少24小时以上采血才能准确评估患者真实凝血功能 在以下情况下需要凝血指标化验 出血事件 血栓事件 需要急诊手术 肝肾功能不全 潜在药物相互作用 怀疑药物过量 急诊 特殊临床情况 NOACs的达峰时间很短，解释凝血指标时必须要了解取血与服药的间隔时间；峰值多在服药后3小时左右，6小时后的结果可能会有很大差别 根据不同肾功能对药物半衰期的影响进行判断 服药后至少24小时以上采血才能准确评估患者真实凝血功能 Europace (2013) 15, 625–651 11

2. NOACs的药代动力学特点及药物相互作用 达比加群生物利用度为3-7% 生物利用度66%，与食物同服>80% 除了从药代动力学的相互作用，NOACs与其他抗凝血剂的作用是明确 的，血小板抑制剂(阿司匹林，氯吡格雷，普拉格雷，噻氯匹定，替卡 格雷等)与非甾体类抗炎药会增加出血风险。 有数据表明出血风险与抗血小板药物服用关联，至少增加60%的风险。 因此，该协会应仔细权衡在各临床情况下的潜在利益。协会要求具有双 重抗血小板药物NOACs采取积极的措施来减少对三联疗法的治疗时间 阿哌沙班生物利用度为50% 依度沙班生物利用度为62% Europace (2013) 15, 625–651

新抗凝药的吸收、代谢和清除过程 CYP3A4：肝药酶抑制剂有很多药物如红霉素，酮康唑，西咪替丁等 P-gp抑制剂影响达比加群吸收； CYP3A4和P-gp抑制剂影响阿哌沙班和利伐沙班吸收代谢，与这些药物联用时可能需监测新型口服抗凝药物的抗凝活性 Canadian Journal of Cardiology .2013;29 : S24-S33

房颤患者服用达比加群后的血药浓度图 达比加群150mg bid给药后： 严重肾功能不全患者（Crcl30ml/min）血药浓度增高明显，而中度肾功能不全、高龄和联用P-gp诱导剂血药浓度会增高 *黑线为达比加群150mg bid给药后血药浓度曲线，其他彩线为不同临床状况时的药物浓度 阴影区域为达比加群实现有效抗栓且不增加大出血的浓度区间 CES1SNP：羧酸酯酶1单核苷酸 Canadian Journal of Cardiology .2013;29 : S24-S33

房颤患者服用利伐沙班后的血药浓度图 利伐沙班20mg qd给药后： 中度肝功能不全，中\重度肾功能不全患者、联用P-gp和CYP3A4抑制剂和日本人群血药浓度增高明显 *黑线为利伐沙班20mg qd给药后血药浓度曲线，其他彩线为不同临床状况时的药物浓度 阴影区域为利伐沙班实现有效抗栓且不增加大出血的浓度区间 Canadian Journal of Cardiology .2013;29 : S24-S33

房颤患者服用阿哌沙班后的血药浓度图 阿哌沙班5mg bid给药后： 严重肾功能不全患者、联用P-gp和CYP3A4抑制剂和低体重人群中血药浓度增高明显 *黑线为阿哌沙班5mg bid给药后血药浓度曲线，其他彩线为不同临床状况时的药物浓度 阴影区域为阿哌沙班实现有效抗栓且不增加大出血的浓度区间 Canadian Journal of Cardiology .2013;29 : S24-S33

药物相互作用 禁用：3种NOAC均不得与酮康唑类抗真菌要合用 达比加群和阿派沙班不得与利福平，卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥合用 达比加群不得与决奈达隆合用 利伐沙班不得与HIV蛋白酶抑制剂合用 减量：如达比加群与维拉帕米 人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1) Europace (2013) 15, 625–651

药物相互转换要在保持抗凝作用的同时最大限度减少出血的风险 3. 如何进行药物转换 药物相互转换要在保持抗凝作用的同时最大限度减少出血的风险 如何从传统抗凝药物转换为NOACs INR≤2.0，立即起始NOACs 2.0<INR<2.5，立即起始NOACs(最好第二天起始) INR≥2.5，预估INR<2.5所需时间，监测INR值 普通肝素：停药后(半衰期±2h)，立即起始NOACs 低分子肝素：下次注射低分子肝素时起始NOACs 阿司匹林或者氯吡格雷停药后，立即起始NOACs VKAs NOACs 注射用 抗凝药物 NOACs 阿司匹林或氯吡格雷 NOACs Europace (2013) 15, 625–651

如何从NOACs转换为传统抗凝药物或其他NOACs 3. 如何进行药物转换 如何从NOACs转换为传统抗凝药物或其他NOACs VKAs与NOACs合用直至INR达到合适范围，注意： 合用期间需要在下一次NOACs给药之前监测INR 停用NOACs24小时后监测INR值来确保抗凝效果 停药后一个月内密切监测INR(至少3次2-3之间) 下次服用NOACs起始注射用抗凝药物 下次服用NOACs时起始其他NOACs，注意药物浓度可能增高的情况(如肾功能不全) NOACs 注射用 抗凝药物 NOACs NOACs Europace (2013) 15, 625–651

剂量错误在日常实践中很常见，一旦出现剂量错误应按照如下建议处理 4. 如何处理剂量错误 剂量错误在日常实践中很常见，一旦出现剂量错误应按照如下建议处理 剂量错误 处理措施 漏服 一日一次 漏服≤12h ，补服 漏服＞12h，直接跳过本次剂量，按照医嘱照常一日一次服用 一日两次 漏服≤6h，补服 漏服＞6h，直接跳过本次剂量，按照医嘱照常一日两次服用 双倍剂量 次日正常服用 停用当日剂量，次日按原计划服用 忘了是否吃过 服用当日剂量，次日按原计划服用 药物过量 住院监测或者采取紧急措施* *具体措施详见后续内容 Europace (2013) 15, 625–651

5. 合并CKD 肌酐清除率(CrCl)＜60ml/min可以作为独立预测卒中和全身栓塞的因素 利伐沙班被批准为CKDⅣ期患者使用，即内生肌酐清除率15–30ml/min， 低剂量的方案，对于这样的病人它还是应该“谨慎”使用 不推荐NOACs用于透析患者 考虑NOACs对肾功能的影响，仔细权衡风险和效益 慢性肾脏疾病对于房颤患者是引起栓塞事件和出血事件的危险因素最近结果表明，肌酐清除率(CrCl)＜60ml/min可以作为独立预测卒中和全身栓塞的因素 利伐沙班被批准为CKDⅣ期患者使用，即内生肌酐清除率15–30ml/min，低剂量的方案，对于这样的病人它还是应该“谨慎”使用 几个月内肾功能恶化，应该考虑以下的监测方案： Ⅰ-Ⅱ期CKD (CrCl＞60ml/min)：1年 Ⅲ期CKD (30ml/min＜CrCl＜60ml/min)：6个月 Ⅳ期CKD (CrCl≤30ml/min)：3个月 Europace (2013) 15, 625–651 21

5. 合并CKD：NOACs的推荐剂量 达比加群 阿哌沙班 利伐沙班 推荐剂量 CrCl：30-49ml/min： 150mg一日两次 其他因素：与维拉帕米合用或年龄≥80岁 CrCl在15-29ml/min：2.5mg一日两次 血清肌酐≥1.5mg/dl合并年龄≥80周岁或者体重≤60kg或合用地尔硫卓： 2.5 mg一日两次 CrCl15-49ml/min：15mg一日一次 红色：必须减少剂量 黄色：考虑减少剂量 Europace (2013) 15, 625–651

6.如何处理药物过量(未出血)或凝血指标异常 评估可能的出血风险和严重程度 密切监测出血征象(wait-and-see) 凝血指标化验 如有必要，短期内使用活性炭减少NOACs的吸收 怀疑药物过量 评估是否出血 出血* *具体措施详见后续内容 Europace (2013) 15, 625–651

7.如何处理出血并发症 NOACs的短半衰期使得停药时间成为最重要的“拮抗剂” 使用NOACs时出血处理 延迟或停止一次剂量 考虑合并用药的影响 支持措施： 机械按压 手术止血 补液 输血 新鲜冰冻血浆 血小板替代 对于达比加群 利尿 考虑血液透析 以下措施作为参考： PCC：25 U/kg aPCC：50IE/kg；最大剂量200 IE/kg/天 rFVIIa：90 mg/kg 凝血酶原复合物浓缩物(PCC 重组活化的第七凝血因子(rFVIIa) 维生素k和新鲜血浆一般无用，除非有其他指征 Europace (2013) 15, 625–651

8.择期手术或消融 Europace (2013) 15, 625–651

择期手术前停药时间 要考虑药物的半衰期，特别是不同出血风险和肾功能所致的半衰期变化 Europace (2013) 15, 625–651

9. 急诊介入手术 注意事项 如需急诊手术应停用NOACs 如果手术可以推迟，至少在末次给药12h(最好为24h)后进行手术 如果手术不能推迟，术前需要评估出血风险 Europace (2013) 15, 625–651

稳定型CAD(ACS病程≥1年，择期裸金属支架≥1个月，药物洗脱支架≥6个月) 10. AF合并CAD AF合并冠心病与死亡率增加显著相关，该指南对以下三种常见临床情况进行指导说明 01 02 03 稳定型CAD(ACS病程≥1年，择期裸金属支架≥1个月，药物洗脱支架≥6个月) 并发AF 服用NOACs的 AF患者并发ACS 近期(<1年)ACS 并发AF 介绍了有关房颤抗凝与冠心病的研究结果 Europace (2013) 15, 625–651 28

：服用NOACs的AF患者并发ACS如何处理：急性期 01 ：服用NOACs的AF患者并发ACS如何处理：急性期 正在服用NOACs的AF患者并发ACS时，应按如下建议处理 STEMI患者：强烈建议PCI NSTEMI患者：延迟冠状动脉造影术至NOACs药效消退 暂停药物 建议 避免NOACs与新型抗血小板药物(普拉格雷和替卡格雷)联用 立即起始DAPT (除高出血风险患者) NOACs抗凝作用逐渐减弱时，起始注射用抗凝药物 重启NOACs需考虑出血和血栓风险从而调整剂量 PCI：挠动脉路径，单纯扩张，金属裸支架，非肠道抗凝治疗，比伐卢定，避免GIIb/IIIa受体拮抗剂 Europace (2013) 15, 625–651

01：服用NOACs的AF患者并发ACS如何处理：稳定期 慢性管理 氯比格雷加VKA，时间根据情况尽量短 此后若动脉硬化危险低，可用VKA/NOAC单药治疗 确实需要抗血小板治疗，NOAC要用小剂量，特别是出血风险高者 最好还是使用VKA，INR2-2.5 合用替格瑞洛或普拉格雷者要十分小心，最好不用NOAC 抗血小板联合抗凝治疗(NOACs以及VKAs)显著增加出血风险；需评估动脉血栓、卒中和出血风险 相比VKAs，NOACs有一个较短的半衰期 一个预先设定的计划降级抗血栓药物的计划将减少长期出血风险而防止 冠状动脉事件 短效NOACs暂时中止允许新的P2Y12抑制剂如替卡格雷安全起爆,这表明 ，在治疗ACS普拉格雷优于氯吡格雷，但NOACs与出血风险的关联是不知道的 Europace (2013) 15, 625–651 30

02：近期(<1年)ACS并发AF如何处理 低或中危动脉粥样硬化风险患者，ACS后1-3月后VKAs单药治疗，特别是出血风险升高时(HAS-BLED≥3) 如需起始NOACs，FXa抑制剂可作为首选，使用达比加群时心肌梗死风险有增加趋势 建议 在高风险的动脉粥样硬化患者中，联合抗血小板药物（如氯比格雷），尤其是在出血风险可以接受时(HAS-BLED<3) 如需起始达比加群，低剂量(110mg Bid)与低剂量的阿司匹林或氯吡格雷联合可作为首选 无法评估超低剂量利伐沙班(2.5mg或5mg)联合DAPT用于房颤患者的疗效，故目前无法做出推荐 低卒中风险但高动脉粥样硬化风险（GRACE>118）的患者推荐双联抗血小板治疗 Europace (2013) 15, 625–651 31

03 03：稳定型CAD并发AF如何处理 建议 单纯抗凝治疗适用于多数AF合并稳定型CAD患者 选择NOACs时无特殊推荐，但达比加群增加MI风险（不影响整体临床效益） 如需起始达比加群治疗，低剂量(110mg bid)达比加群联合低剂量的阿司匹林是合理的选择 AF合并稳定型CAD患者，NOACs可作为VKAs的替代药物，安全有效 Europace (2013) 15, 625–651

11. 用NOAC时行电复律 根据ESC指南，房颤患者复律前至少进行3周口服抗凝治疗 NOACs的事后分析显示疗效与以往抗凝观察相似 如果患者服用NOACs依从性好，复律是安全可靠的。若有 疑问，术前需行TEE 在RE-LY试验中，复律治疗后，使用达比加群大部分患者已经显示出了较好的低中风率 到目前为止，使用口服FXa抑制剂进行复律的数据是只用抽象的形式发表 Europace (2013) 15, 625–651 33

12. AF合并卒中如何处理：急性期 急性缺血性卒中患者 急性出血性卒中患者 rtPA溶栓治疗不推荐用于接受抗凝治疗的患者 立即停药 若无法估计前次服药时间，aPTT或PT延长提示不应溶栓 若缺血性卒中急性发作于新型口服抗凝药(NOAC)末次给药48h内，且无法评估抗凝效果时，可对闭塞血管进行机械再通治疗 立即停药 VKAs治疗的患者中，维生素K本身是一种拮抗剂，但起效慢，导致脑出血面积扩大；因此，建议PCC或新鲜冷冻血浆替代VK 无明显持续出血指征时，按大出血评价和处理 rtPA：重组组织型纤溶酶原激活剂 Europace (2013) 15, 625–651

当梗死面积不增加继发性颅内出血风险时，可继续NOACs治疗 12. AF合并卒中：恢复期 当梗死面积不增加继发性颅内出血风险时，可继续NOACs治疗 短暂性脑缺血发作(TIA) 1天后起始NOACs 梗死面积小，非致残性 3天后起始NOACs 中度卒中患者 6天后起始NOACs 大面积梗死 12天后起始NOACs 缺血性卒中 如果心脏血栓风险增高且颅内出血在发风险降低时，可在颅内出血10-14天后重新起始NOACs，但应注意颅内出血本身是抗凝的禁忌证 出血性卒中 心源性短暂性脑缺血发作 尽快起始NOACs治疗 心源性缺血性脑卒中 NOACs起效快，无需桥接，可代替VKAs AF合并颈动脉狭窄 行颈动脉内膜切除术和放置支架的患者，不推荐三联治疗以避免出血风险 Europace (2013) 15, 625–651

既往接受抗凝治疗的患者应继续NOACs治疗 接受放疗或化疗的患者NOACs适当减量或停用 接受NOACs治疗的肿瘤患者需监测出血指征 13. AF合并恶性肿瘤如何处理 需要多重治疗 包括抗凝治疗 起始治疗 优选VKAs和肝素 既往接受抗凝治疗的患者应继续NOACs治疗 接受放疗或化疗的患者NOACs适当减量或停用 接受骨髓抑制治疗的患者可以继续NOAC 接受NOACs治疗的肿瘤患者需监测出血指征 Europace (2013) 15, 625–651

小 结 新型口服抗凝药将越来越广泛的在临床应用 需要提高对NOAC的管理的意识，并不是简单取代华法林， NOAC有其独特的特点，多种药物可选择 目前还没有NOAC在我国患者的应用数据，提出有我国特点的患者管理和监测模式，将有助于提高疗效，控制风险

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