西米替丁 西咪替丁的设计(发现) H2受体拮抗剂的分类 H2受体拮抗剂的构效关系 Design of Cimetidine Classification of H2 antagonists H2受体拮抗剂的构效关系 Structure and activity relationship of H2 antagonists
H2受体拮抗剂的分类 Classification of H2 antagonists 咪唑类 Cimetidine 1976年
史克公司 呋喃类 Ranitidine 雷尼替丁 1983年 Glaxo公司 me-too P206 表5-3 Cimetidine 1976年 史克公司
噻唑类 Famotidine 法莫替丁 1986年 Cimetidine 1976年
哌啶甲苯类 Roxatidine 罗沙替丁 吡啶类 Icotidine 依可替丁
Structure-activity relationship of H2 antagonists 化学结构由三部分组成： 碱性芳杂环、易曲绕的链、平面极性基团
平面的极性基团 易曲挠的链 碱性芳杂环
西米替丁 西咪替丁的设计(发现) H2受体拮抗剂的分类 H2受体拮抗剂的构效关系 Design of Cimetidine Classification of H2 antagonists H2受体拮抗剂的构效关系 Structure and activity relationship of H2 antagonists
Cimetidine 理化性质 性状 碱性 水解 鉴别反应
水解
鉴别 胍类化合物的鉴别 与铜离子结合生成蓝灰色沉淀
鉴别 含硫化合物的鉴别 醋酸铅试纸显黑色(硫化铅)
Utility 治疗胃和十二指肠溃疡 咪唑环是P450酶的抑制剂
老药新用--焕发第二春 来自非洲的意外发现：2010.12 Cimetidine可用于抗病毒----带状疱疹 疗效源于副作用 组胺-受体结合 可促进有人免疫系统中的免疫抑制细胞分泌各种抑制免疫功能的物质，抑制人体免疫功能 Cimetidine通过抑制这种细胞，反过来增强机体的免疫功能 老药新用途—困难重重 利润、审批
Proton pump inhibitors 苯并咪唑类质子泵抑制剂
胃酸分泌过程与药物作用部位 作用特点 胃壁细胞 作用面广 作用强(最强) 作用专一,选择性好 副作用小 PG H+ Cl- 质子泵抑制剂 K+ 蛋白激酶 [cAMP] Ca+ PG H2拮抗剂 胃泌素 His Ach
Development of Proton pump inhibitors 肝毒 H7767 吡啶硫代乙酰胺 抗病毒药研究中发现 影响甲状腺对碘的摄取 替莫拉唑（Timoprazole） COOMe 吡考拉唑（Picoprazole）
可抑制胃酸，但不影响H2受体 苯并咪唑类质子泵抑制剂 奥美拉唑（Omeprazole） 兰索拉唑（Lansoprazole）
Omeprazole：次磺酰胺的前药 Omeprazole无活性, 体内被活化 药物与质子泵以共价键结合
Omeprazole Smiles重排 次磺酸 螺环化合物
H+/K+-ATP酶 次磺酸胺 不可逆性质子泵抑制剂 共价结合,产生抑制
Omeprazole 5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3.5-二甲基- 2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methylsulfinyl]-1H-benzimidazole 5
结构特点 光学活性?
亚砜化合物的光学活性 S（-）型药效高，作用时间长，称为埃索美拉唑 药用通常为外消旋体 1
Characteristic 白色结晶 易溶于甲醇 两性化合物 易溶于碱 在酸性溶液中分解
Utility 治疗十二指肠、胃溃疡和反流性食管炎 与抗生素联合用药 治疗感染幽门螺杆菌的十二指肠溃疡
Omeprazole的特点 比传统的H2受体拮抗剂治愈率高,速度快,不良反应少 自1997年以来,销售额在世界抗溃疡药中跃居首位 较西咪替丁强5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高 具有速效、长效、专一性强的特点 自1997年以来,销售额在世界抗溃疡药中跃居首位
其它不可逆质子泵抑制剂 亚磺酰基 具有三个部分 苯并咪唑环 吡啶环 兰索拉唑 潘妥拉唑
类癌 不可逆质子泵抑制剂的缺陷 不宜长期连续使用 希望得到可逆的质子泵抑制剂 长期抑制胃酸分泌,会诱发胃窦反馈机制 导致高胃泌素血症 有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生,形成类癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂 类癌
研究过的可逆的质子泵抑制剂
临床研究阶段 2005年韩国上市 索雷普兰 钾竞争性酸阻滞剂： 通过抑制K+与酶的结合，抑制胃酸的分泌
本节要点 抗溃疡药H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂分别有那些结构类型，特点？ 写出西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑的化学结构及主要临床用途