艾滋病中枢神经系统并发症 上海市公共卫生中心 王江蓉

概况 艾滋病引起神经系统病变的发生率很高，在尸检中发现75~90％的患者有神经系统损害，临床上60％的患者有神经系统症状，且10~20％的患者为首发临床表现。这一情况提示，除淋巴细胞、巨噬细胞外，神经系统也是HIV感染的靶组织。

发病机理 HIV属于逆转录病毒科慢病毒属中的人类慢病毒组，它进入人体后，选择性的侵犯CD4-T淋巴细胞，导致机体细胞免疫的严重受损，使机体肿瘤的易感性和机会感染的发生率也因而增加。感染HIV的单核细胞可通过血脑屏障进入中枢神经系统，直接损害大脑、脊髓和周围神经。

HIV感染CD4+T细胞 1.当HIV进人人体后，嵌于病毒包膜上的gp120与CD4+T细胞膜上CD4受体结合， 2. HIV又以趋化因子受体CXCR4和CCR5作为共受体（coreceptor）进行识别， 3.进人细胞后，病毒RNA链经逆转录酶的作用在细胞内合成反义链DNA，然后被运送至细胞核，在核内经多聚酶作用复制为双股DNA，经整合酶的作用。宿主基因组整合。整合后的环状病毒DNA称前病毒（provirus），此时病毒处于潜伏状态。 4.经数月至数年的临床潜伏期，前病毒可被某些因子所激活（如肿瘤坏死因子、IL-6等）而开始不断复制，在细胞膜上装配成新病毒并以芽生方式释放人血，释出后的病毒再侵犯其他靶细胞病毒复制的同时可直接导致受感染CD4+T细胞破坏、溶解。

HIV感染CD4+T细胞 CD4+T细胞的消减可导致 ①淋巴因子产生减少； ②CD8+T细胞的细胞毒活性下降； ③巨噬细胞溶解肿瘤细胞、杀灭胞内寄生菌、原虫的功能减弱； ④NK细胞功能降低； ⑤B细胞在特异性抗原刺激下不产生正常的抗体反应，而原因不明的激活和分化引起高丙种球蛋白血症； ⑥作用于骨髓中造血干细胞，影响造血细胞的分化。

HIV感染组织中单核巨噬细胞 1.存在于脑、淋巴结和肺等器官组织中的单核巨噬细胞可有10％-50％被感染，2.其感染过程与CD4+T细胞存在不同之处，具体表现在： ①因巨噬细胞表达低水平CD4,所以IIIV一方面可通过gp120与CD4结合的方式感染巨噬细胞；②可通过细胞的吞噬作用进入细胞或经Fc受体介导的胞饮作用而使由抗体包被的HIV进入细胞；

HIV感染组织中单核巨噬细胞 ③病毒可在巨噬细胞内大量复制， ④但通常储存于胞质内，不像D4+T细胞那样在胞膜上大幼出芽。 ⑤单核巨噬细胞能抵抗HIV的致细胞病变作用，因而不会迅速死亡，反可成为HIV的储存场所，并在病毒扩散中起重要作用。 ⑥可携带病毒通过血脑屏障，从而引起中枢神经系统感染。

神经系统并发症类型 一、 HIV直接引起的神经系统损害 二、 中枢神经系统的机会性感染 三、 中枢神经系统肿瘤 四、 脑卒中

HIV直接引起的神经系统损害 ㈠ 急性脑病、脑膜脑炎。 ㈡ 亚急性脑炎，又称亚急性HIV脑病和艾滋病痴呆征，最常见。 ㈢ 脊髓病。 ㈣ 周围神经病。

中枢神经系统的机会性感染 ㈠中枢神经系统病毒感染。如巨细胞病毒亚急性脑炎，单纯疱疹病毒脑炎，进行性多灶性脑白质病变（PML）系感染JC病毒引起。 ㈡ 中枢神经系统霉菌感染。约占艾滋病患者的10％。 ㈢ 中枢神经系统结核及非典型鸟分支杆菌感染。 （四）此外，临床上弓形虫脑病也比较常见, 多数患者发生弓形体性脑炎。

 中枢神经系统肿瘤 常见的为淋巴瘤， 分为原发性中枢神经系统淋巴瘤 及全身淋巴瘤的脑转移两种。

脑卒中 较少见。缺血性卒中为脑栓塞及脑肉芽肿性血管炎引起的血管闭塞；脑出血一般仅见于尸检时。

临床表现 急性脑病、脑膜脑炎 临床上较少见， 主要表现为发热、肌肉与关节疼痛、咽痛、纳差、全身淋巴结肿大，即早期的非特异性病毒血症。 与此同时或稍后，有的患者可以出现失眠、焦虑、抑郁、妄想等精神障碍，常有癫痫发作，还可出现嗜睡和一过性昏迷。 脑脊液呈非特异性炎改变，CT扫描正常。 可在数周内恢复，但脑组织感染仍持续进展。

临床表现 亚急性脑炎 亚急性脑炎是AIDS的主要中枢神经系统病变 约有30％的AIDS尸检病例可检出此病变。 病变主要累及大脑和小脑的白质，以及深部皮质。 在程度不等的脱髓鞘病灶中可见巨噬细胞浸润，多核巨细胞形成 在某些多核巨细胞胞浆中可检出HIV病毒颗粒或病毒蛋白（如P24）。

AIDS亚急性脑炎 图示病灶内形成的不典型多核巨细胞

临床表现 淋巴细胞浸润程度较轻，主要在血管周围，且多为CD8+T细胞。 此外还可有反应性星形胶质细胞增生，神经元也有一定程度的缺失。 临床上可出现进行性精神和行为异常，精神淡漠，共济失调，震颤，终致出现AIDS痴呆综合征。

临床表现 主要症状为倦怠、精神活动减退、意识模糊、大小便失禁，最终发展成为严重痴呆，然而痴呆的确切发病机制尚待阐明。 神经系统局灶体征较少见， CT扫描见脑室扩大、脑沟增宽、脑白质低密影 脑脊液正常或淋巴细胞、蛋白稍高。

临床表现 空泡性脊髓病（vacuolar myelopathy）可与亚急性脑炎同时存在 病变主要累及脊髓后索和侧索。 可见局部髓鞘肿胀，出现空泡、脱髓鞘伴巨噬细胞浸润和反应性星形胶质细胞增生。偶见多核巨细胞。 患者可呈现进行性下肢瘫痪，感觉性共济失调和大小便失禁。 约有20％～30％的AIDS尸检病例可检出此病变。

临床表现 周围神经病 多与艾滋病的中枢神经系统损害合并存在。 周围神经病　多与艾滋病的中枢神经系统损害合并存在。 周围神经病变病变主要表现为脱髓鞘，严重时可伴有轴索的破坏，导致感觉和（或）运动障碍。 临床表现可为自限性Guillian-Barre综合征，颅神经或周围神经炎；如累及背根神经节，可引起共济失调。 约有90％处于潜伏期的HIV感染者可以周围神经损害为其唯一表现。

中枢神经系统的常见机会感染 巨细胞病毒亚急性脑炎较常见， 可因视网膜炎导致失明， 临床表现其次为倦怠、退缩、大小便失禁、意识模糊和痴呆等。 单纯疱疹病毒脑炎的主要临床表现为发热、头痛、失语、瘫痪、癫痫发作及精神障碍等。 以上两种脑炎均需要脑活检、电镜检查及病毒分离确诊。

治疗 （1）更昔洛韦 5mg/kg/日，分为2次静滴，2-3周后改为5mg/kg/日，每日1次，静滴，终身维持。可引起白细胞减少，血小板减少和肾功能不全。病情危重或单一药物治疗无效时可联用膦甲酸钠 90mg/kg 静滴，每日2次。若为视网膜炎亦可球后注射更昔洛韦。 （2）膦甲酸钠 90mg/kg 静滴，每日2次 ，应用2-3周后改为长期90mg/kg 静滴，每日1次，可导致肾功能不全，恶心及电解质紊乱，若肌酐清除率异常，则需调整剂量。

3．预防 对于CD4+T淋巴细胞计数<200/mm3的AIDS的病人，应定期检查眼底。一旦出现CMV病，应积极治疗，在疾病控制之后需终身服药以预防复发。对于CD4+ T淋巴细胞计数<50/mm3的AIDS的病人应常规给予预防服药（更昔洛韦口服），在经HAART治疗有效的病人若其CD4+ T淋巴细胞计数>100/mm3且持续6月以上时可以考虑停止预防给药。

中枢神经系统的常见机会感染 进行性多灶性脑白质病变（PML）系感染JC病毒引起。 大约４～８％的晚期患者罹患此病。 临床表现为识别障碍、偏瘫、偏盲、失语、运动性共济失调等，最后严重精神衰退。 如果患者定位体征不明显，临床上很难与痴呆病相鉴别。 脑活检在少突胶质细胞中可见核内包涵体。脑脊液中PCR方法检测JC病毒的DNA有助于该病的诊断。

中枢神经系统的常见机会感染 中枢神经系统霉菌感染。 约占艾滋病患者的10％。 病原以新型隐球菌多见，其次为白色念珠菌。 临床主要表现为发热、头痛、呕吐、视力模糊、癫痫发作及意识障碍和脑膜刺激症等。 隐球菌脑膜炎的诊断通过脑脊液涂片墨汁染色检出隐球菌或培养发现隐球菌生长确诊。

治疗 1）降颅压治疗：首选甘露醇，重症者可行侧脑室外引流。 2）抗真菌治疗： 首选两性霉素B，先从每天1mg，加入5%的葡萄糖水中500ml缓慢静点（不宜用生理盐水，需避光），滴注时间不少于6-8小时。 第二天和第三天各为2 mg和5 mg， 若无反应第四天可以增量至10mg。 若无严重反应，则以后按5mg/日增加，一般达30-40 mg（最高剂量50mg/日）。 疗程需要3个月以上，两性霉素B的总剂量为2-4g。两性霉素B不良反应较大，需严密观察。

治疗 二性霉素B与5-氟胞嘧啶（5FC）合用具有协同作用。 5FC为100mg/kg/日（1.5g-2.0g，3/日）， 二者共同使用至少8-12周。 二性霉素B也可与氟康唑联合使用，用法为氟康唑200mg/日，口服或静滴，疗程8-12周。 3）必要时可由脑室引流管注射两性霉素B 0.5-1mg/次，隔日一次。 4）病情稳定后可改用氟康唑维持，200mg/次，1次/日，长期维持，以预防复发。

中枢神经系统的常见机会感染 弓形体病是由细小的、寄生于细胞内的鼠弓形体引起的，这种病原体在猫及一些哺乳动物中发现。 当人类接触到寄生于猫体内的病原体或吃了未煮熟的已感染的牛排、羊肉或猪肉时即可被传染。 人类常常是无症状感染，只有在免疫功能低下时才出现临床症状。 在艾滋病病人中，弓形体可引起各种各样的临床症状，但最常见的是弓形体性脑炎。 常发生在CD4+ T淋巴细胞计数<100/ mm3的患者。

中枢神经系统的常见机会感染 患者常出现神经系统症状，如头痛、眩晕抽搐及昏迷，并出现高热及昏睡。 各种症状及体征均显示出类似脑部占位性病变，病情一般是非常严重并急剧恶化。 有时弓形体也可引起肺炎及心肌炎。 在弓形体脑炎患者中，X光片、CT核磁共振脑部扫描，腰椎穿刺及血清学检验都可以出现异常，但均无特异性，最终确诊是通过在脑活检。

弓形体性脑炎治疗 首选治疗：乙胺嘧啶（负荷量100mg，口服，2次/日，此后50-75mg/日维持）+磺胺嘧啶（1-1.5g，口服，4次/日），疗程一般为3周，重症患者和临床、影像学改善不满意患者疗程可延长至6周以上。不能耐受者和磺胺过敏者可以选用克林霉素600mg/次，静脉给药，每6小时给药一次，联合乙胺嘧啶。为减少血液系统不良反应，合用甲酰四氢叶酸10－20mg/日。

弓形体性脑炎 预防 对无弓形虫脑病病史但CD4＋ T细胞计数<100/mm3且弓型体抗体IgG阳性的病人应常规用复方新诺明2片/日预防，对既往患过弓形虫脑病的病人要长期用乙胺嘧啶（25-50mg/日）+联合磺胺嘧啶（2-4g/日）预防。病人经HAART治疗使CD4+ T细胞增加到>200/mm3并持续≥3-6个月时，可停止预防用药。