从指南到临床实践 —药物治疗ACS患者的治疗

大部分ACS患者都做了PCI?

CPACS 2005年(中国急性冠脉综合征临床路径研究) 967 PCI 81 CABG 1775 药物治疗 63% 34% 3% 2823 ACS患者 1731 ACS患者 764 PCI 68 CABG 899 药物治疗 52% 44% 4% 3级医院 1092 ACS患者 203 PCI 13 CABG 876 药物治疗 80% 19% 1% 2级医院 Ruilin G, et al. Heart published online 11 Oct 2007; doi:10.1136/hrt.2007.119750

药物治疗的ACS患者都是低危患者?

CPACS研究显示： 2/3的ACS高危患者采用保守治疗 CAPCS研究显示， 在所有接受介入治疗的患者中 高危患者选择介入治疗的比中、低危患者还少（GRACE评分） n=968 n=995 n=1010 Ruilin G, et al. Heart published online 11 Oct 2007; doi:10.1136/hrt.2007.119750

药物治疗ACS患者，特别是高危患者，院内死亡率高 对2002 年以来登记 6446 例 NSTE-ACS 病人， 按TIMI Risk Score分为低危(0 to 2),中危(3 and 4)和高危(5 to 7)三组. 再分为介入( n=1693)和非介入( n=4756)两亚组，评价其住院死亡率 血运重建 非血运重建 p<0.001 院内死亡率(%) TIMI危险评分 J. F.Santos et al . ESC 2005

由于更多地接受内科保守（药物）治疗， NSTEMI患者的长期预后显著差于STEMI患者 Basoul S, et al. BMC Cardiovasc Disord 2007;7:8

接受保守（药物）治疗的NSTEMI患者长期生存率显著不如介入患者 未冠照 仅冠照 冠照＋PCI 冠照＋CABG ACS-II：NSTEMI患者的长期生存率 生存率 入院以后的时间（月） 患者数 经校正后年龄、性别、Killip分类、既往心梗/心绞痛和肾衰的p<0.001

1年内每6名冠心病患者中就有1名会发生主要心血管事件 全因死亡 心血管死亡 非致命性心梗 非致命性卒中 心血管死亡/心梗/卒中 心血管死亡/心梗/卒中，因动脉粥样硬化血栓形成事件住院* 总体 CAD (n=38602 2.89 1.93 1.44 1.38 4.52 15.2 1年中每6名CAD患者中有1人发生事件 This slide shows the rate of major cardiovascular events at one year (percentage of population). Rates are 23 times higher in the symptomatic subgroup compared with the ≥3 risk factors only subgroup.1 Atherothrombotic events include: transient ischemic attack unstable angina other ischemic arterial events including worsening of peripheral arterial disease.1 *For the combined endpoint, if a patient experienced hospitalization as a result of TIA and subsequently died, he/she will be counted once. But if a patient died with a MI death cause, he/she would be counted once for the outcome MI and once for the outcome CV death. －所有REACH患者1年中有3.5％的患者发生心血管死亡/心梗/ 卒中。如果加上因AT原因（ TIA, 不稳定型心绞痛、包括外周动脉疾病恶化在内的其他动脉缺血事件住院）入院，则比例更，达13％。说明了AT疾病造成很高的疾病负担。 －明确有AT疾病的患者中发生各种事件的比例明显高于仅有多重危险因素的患者。 －心血管死亡/心梗/ 卒中： 3.9％ vs 1.7％ －心血管死亡/心梗/ 卒中/ AT事件住院： 14.5％ vs 5.4% Reference 1. Steg G et al, on behalf of the REACH Registry Investigators. One Year Cardiovascular Event Rates in Outpatients with Atherothrombosis. JAMA 2007; 297 (11): 1197-1206. *如短暂性脑缺血发作、不稳定型心绞痛、外周动脉疾病恶化；按年龄和性别调整 Steg PG et al, on behalf of the REACH Registry Investigators. JAMA 2007;297(11):1197–1206

药物治疗的ACS患者 同PCI患者一样得到了充分治疗?

REACH研究显示：与接受介入治疗的患者相比， 药物治疗患者得到最少有循证医学证据支持的药物治疗 Benjamin A. et al. Am J Cardiol 2007;99:1212–1215.

GRACE研究显示，非PCI（药物治疗）的ACS患者中 氯吡格雷的使用率远远低于PCI患者. Budaj A. Am Heart J. 2003;146:999-1006

ACS患者氯吡格雷出院后治疗明显下降, 而二级医院治疗率较三级医院低 入院时或住院期间 出院时 出院后6个月随访时 3级医院 2级医院 98% 100% 96% 93% 94% 88% 89% 80% 63% 60% 54% 43% 40% 37% 临床实践与指南的差距 数据来自中国ACS登记研究(CPACS) 住院期间较出院后好 三级医院较二级医院好 31% 21% 20% 0% ASA 氯吡格雷 高润霖等. 中国ACS登记研究CPACS

氯吡格雷75mg对药物治疗ACS患者的疗效低于对PCI患者的疗效?

CURE研究中2/3的患者采用药物治疗 波立维对其与对PCI患者的疗效一样显著 相对危险下降 18% 心血管死亡、心梗或卒中 相对危险下降 20% 心血管死亡、心梗或卒中 2/3 为药物治疗患者（64%） 1/3 为介入治疗患者（36%） Fox KAA et al. Circulation. 2004;110:1202-1208.

不论患者的危险程度如何， 氯吡格雷75mg都一致降低其临床终点事件的发生 死亡/心梗/卒中 安慰剂 氯吡格雷 TIMI评分 根据CURE研究的亚组分析，按照TIMI风险评分对患者入选时的风险程度进行分层，可以看出，相对风险较高的患者接受两联抗血小板治疗后，主要临床终点风险降低的绝对值较高。但是，除了风险评分为0－1的极低危患者外，其余各风险组患者临床终点的相对风险均降低20％左右。这提示我们，相对风险较低的患者同样能从两联抗血小板治疗中获益，且相对获益与高危病人相同。 所以应该给所有的ACS病人双重抗血小板治疗。 Budaj A. Circulation. 2002;106:1202-1622.

CURE 研究： 300mg负荷剂量氯吡格雷的作用在用药24小时内就体现出来 24小时内死亡/心梗/卒中 Yusuf S. Circulation 2003;107:966

CURE研究结果显示： 不论在早期 (<30天)还是长期治疗(30天－12 月)，氯吡格雷临床益处均超过出血的风险 每治疗1000例患者可减少12事件发生(p=0.002) 每治疗1000例患者增加3例出血 (p=0.10) 发生率 % 急性期 (<30 天) 1 2 3 4 5 6 7 8 死亡/MI/卒中 危及生命的出血 每治疗1000例患者增加 1 例出血(p=0.66) 每治疗1000例患者可减少10例事件发生(p=0.01) 长期 (>30 天) 1 2 3 4 5 6 7 8 死亡/MI/卒中 危及生命的出血 氯吡格雷 安慰剂 CURE研究结果显示不论在治疗早期（<30天）还是长期治疗（30天－12 月），氯吡格雷＋ASA 治疗ACS的临床益处均超过出血的风险。 Yusuf Circulation 2003;107:966 Courtesy G Montalescot

氯吡格雷75mg降低药物治疗的STEMI患者死亡、再梗或卒中发生率 安慰剂 10 9% RRR (p=0.002) 9 氯吡格雷 8 安慰剂: N=22,891 (2,310次事件: 10.1%) 7 6 事件 (%) 氯吡格雷: N=22,961 (2,121次事件: 9.2%) 5 主要终点: 死亡、再梗、脑卒中 4 3 。 COMMIT：氯吡格雷对联合终点事件的作用 COMMIT试验表明，氯吡格雷可以降低死亡、再梗或卒中主要联合终点的相对风险达9%（P=0.002）。这些数据表明，对于研究中的STEMIT患者，在包括ASA 在内的标准治疗基础上，加用氯吡格雷（ 每天75mg ）有益。 2 1 7 14 21 28 随机分组后的天数 (最长28天) COMMIT Collaborative Group. Lancet. 2005;366:1607-1621 COMMIT (氯吡格雷 and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) Collaborative Group. Addition of 氯吡格雷 to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised 安慰剂-controlled trial. Lancet. 2005;366:1607-1621.

氯吡格雷75mg降低药物治疗的STEMI患者死亡率 9 安慰剂 7% RRR (p=0.03) 8 7 氯吡格雷 6 安慰剂: N=22,891 (1,845 次事件: 8.1%) 死亡率 (%) 5 4 3 氯吡格雷: N=22,961 (1,726 次事件: 7.5%) 联合主要终点: 死亡 (院内死亡率) 2 COMMIT：氯吡格雷对院内死亡的作用 COMMIT临床研究显示，氯吡格雷降低死亡这个主要终点的相对风险达7%（P=0.03）。这些数据表明，对于研究中的STEMI患者，在包括ASA 在内的标准治疗基础上，加用氯吡格雷（ 每天75mg ）有益。 1 7 14 21 28 随机分组后的天数 (最长28天) COMMIT Collaborative Group. Lancet. 2005;366:1607-1621 COMMIT (氯吡格雷 and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) Collaborative Group. Addition of 氯吡格雷 to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised 安慰剂-controlled trial. Lancet. 2005;366:1607-1621.

CLARITY: 氯吡格雷改善冠脉再灌注 CLARITY-TIMI 28 主要终点: TIMI 0 或1级血流, 死亡或心梗* 36% Odds Reduction† P<0.001 Sabatine.N Engl J Med.Mar.2005/p5/ fig 1 TIMI 0/1 血流,死亡或心梗(%) The primary efficacy end point was the composite of an occluded infarct-related artery (defined by a Thrombolysis in Myocardial Infarction [TIMI] flow grade of 0 or 1) on angiography, death from any cause before angiography could be performed, or recurrent myocardial infarction before angiography. CLARITY-TIMI 28: Primary Composite End Point For all randomized patients, the rates of the primary composite end point (TIMI 0/1 flow, death, or MI) were 21.7% in the placebo group and 15.0% in the clopidogrel group, reflecting an odds reduction of 36% (95% CI, 24%–47%, P<0.001). NOTE: Relative risk reduction and odds reduction are different and are not interchangeable. The CLARITY-TIMI 28 trial calculated odds reduction for all of the comparisons. Instead of saying “relative risk reduction” for comparisons, differences between groups should be described by using the odds ratio or by using terminology like “reduced the odds of xxx by x%.” Sabatine.CLARITY-TIMI.N. Engl J Med. Mar.2005/p1181/c1/lines 20-26 Sabatine.N Engl J Med.Mar.2005/p5/ fig 1 (n=1,739) (n=1,752) * For subjects not receiving angiogram, death or MI at Day 8 or hospital discharge is the end point. † Based on odds ratio 0.64 (95% CI, 0.53-0.7), P<0.001). Based on Sabatine MS et al. N Engl J Med. 2005;352:1179-1189. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med. 2005;352:1179-1189.

CLARITY: 30天时氯吡格雷75mg显著减少的临床事件 时间 (天) 发生终点事件的患者 (%) 5 10 15 20 25 30 20%* p = 0.03 氯吡格雷 (11.6%) 安慰剂 (14.1%) 在30天，氯吡格雷在减少临床终点有显著作用1 氯吡格雷减少心血管死亡、再发心梗或再发缺血需要紧急血管再通的优势为20%(优势比 0.80; 95% CI [0.65–0.97]; p=0.03).1 Reference 1. Sabatine M et al. New Engl J Med 2005; 352: 1179–1189. *心血管死亡,MI 或再发缺血导致急性血运重建的比值比 Sabatine et al. New Engl J Med. 2005;352:1179-89.

CAPRIE: 氯吡格雷75mg显著降低心梗、缺血性卒中和血管性死亡的风险，为患者带来长期获益 New Clinical Data in ACS_US.CLO.06.08.051_B1-X0547_09.06 平均随访时间=1.91年 Plavix PI.Aug.2006/ p1/c2/lines 1-2 (N=19,185) 16 8.7%* 总体相对风险下降 P=0.045 Plavix PI.Feb.2006/ p4/line 3 CAPRIE.Lancet. Nov.1996/p9/c1/ fig 3, p8/table 5 12 ASA 累积事件率 (%) 氯吡格雷l 8 研究的患者为:近期MI, 近期缺血性卒中或确诊PAD的患者 The primary outcome analysis in CAPRIE was based on the composite end point of MI, ischemic stroke, or vascular death among all randomized patients (intent-to-treat analysis). Only the first occurrence of these outcomes was counted. The total number of patients randomized was 9,599 for clopidogrel bisulfate and 9,586 for ASA.[1] Results from the CAPRIE trial demonstrated that clopidogrel had a lower event rate per year compared with ASA, 5.32% vs 5.83%, respectively, which resulted in an overall risk reduction of 8.7%[1] (P=0.045)[2] vs ASA.[1] Although the statistical significance favoring clopidogrel bisulfate (Plavix) over ASA was marginal (P=0.045, based on overall incidence of primary outcome events: 9.78% for clopidogrel vs 10.64% for ASA), and represents the result of a single trial that has not been replicated, the comparator drug, ASA, is itself effective (vs placebo) in reducing cardiovascular events in patients with recent MI or recent stroke. Thus, the difference between clopidogrel and placebo, although not measured directly, is substantial.[2] The cumulative risk curves separated early and continued to diverge during the 3-year follow-up period.[2] 4 CAPRIE.Lancet. Nov.1996/p7/ table 4 CAPRIE.Lancet. Nov.1996/p8/ table 6 Plavix PI.Feb.2006/ p4/line 3 DOF-CAPRIE Study Report. Jan.1997/p101/ table 9.2.1 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 随访时间（月） Plavix PI. Feb. 2006/p4/lines 1-3, 9-13 Plavix PI. Feb. 2006/p4/lines 7-8 * ITT analysis. CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329-1339. Please see Important Risk Information and Full Prescribing Information. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996;348:1329-1339. Data on file, sanofi-aventis: Clinical Study Report no 602.6.110, p101/211. Table. (9.2.1).

A A B B C C C 2007年ESC非ST段抬高ACS指南 急性期/长期抗血小板治疗 I IIa IIb III 如无禁忌，所有患者阿司匹林起始负荷剂量160–325 mg (非肠溶) ，长期维持剂量为75–100 mg 所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天 75mg维持剂量治疗。 除非有极高出血风险，否则氯吡格 雷应维持使用12个月 阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷 考虑进行介入或PCI治疗的患者，可采用600mg负荷剂量 以更快达到抑制血小板功能 如需行CABG，手术应在停用氯吡格雷5天后进行 不主张症状初现后12个月内暂停双重抗血小板治疗（阿 司匹林＋氯吡格雷） 不主张长期或永久停用阿司匹林和（或）氯吡格雷，除非 有临床停药指征。 A A B B C C C Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The European Society of Cardiology 2007. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehm161

2007年ACC/AHA非ST段抬高ACS指南 急性期/长期抗血小板治疗 A A A A B B B I IIa IIb III 患者应尽早服用阿司匹林，如无禁忌，应长期服用 如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受，应服用氯吡格雷（负荷剂 量300～600mg，维持剂量75mg/天） 采用介入治疗的患者在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林的基础 上联合使用氯吡格雷（负荷剂量300～600mg，维持剂量 75mg/天）或静脉GP IIb/IIIa受体抑制剂。 采用保守治疗患者，应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷（负 荷剂量300～600mg，维持剂量75mg/天）阿司匹林和抗凝治 疗，至少持续1个月， 最好持续1年 置入BMS的患者，阿司匹林162～325mg应至少持续1个月，然 后维持剂量75~162mg. 氯吡格雷75mg/天应至少使用1个月， 最好持续1年。 所有置入DES的PCI患者，氯吡格雷75mg/天应至少持续使用 12个月。 A A A B B B ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation 2007;116;803-877; originally published online Aug 6, 2007; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.185752