铁和血红素代谢 一 铁代谢 一）铁代谢概况 铁是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、铁硫蛋白、过氧化物酶及过氧化氢酶等的重要组成部分。 　　　　　　　一 铁代谢 一）铁代谢概况 铁是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、铁硫蛋白、过氧化物酶及过氧化氢酶等的重要组成部分。 1) 氧的运输； 2) 生物氧化； 3) 酶促反应中发挥重要作用。

在酸性pH时，铁为２价状态。 在中性和碱性pH时，为３价状态。 此时铁与负电荷原子缓慢形成多核复合体，产生聚集和沉淀，进而引发病理损伤。

二）含铁蛋白 铁可通过原卟啉Ⅸ（protoporphyrin Ⅸ)环与蛋白质结合。 亚铁原卟啉复合物叫血红素（heme)， 高铁原卟啉复合物叫血色素(hematin)。 含血红素的蛋白包括： 　　肌红蛋白（储存氧）； 　　血红蛋白（运输氧）； 　　以血红素为辅基的酶(如过氧化物酶、过氧化氢酶、鸟苷酸环化酶、线粒体细胞色素等)。 血红素蛋白在其它章节介绍。

非血红素蛋白包括： 铁蛋白； 转铁蛋白； 许多在活性位点含铁的氧化还原酶类； 和铁硫蛋白。

１转铁蛋白 血清中与铁转运相关的蛋白质叫转铁蛋白（transferrin)，是一种在肝脏合成的β－糖蛋白。在一条多肽链中含有两个铁结合位点； ３价铁与转铁蛋白结合的亲和力高， ２价铁不能结合。 不同物种中铁与转铁蛋白结合的常数不等，从某种意义上讲，转铁蛋白过量的区域没有游离的铁离子。 在正常生理状况下，大概1/9的转铁蛋白分子被铁饱和，4/9半饱和，4/9不含铁。

未饱和的转铁蛋白有助于预防感染。 某些微生物如一些嗜盐弧菌（存在于部分牡蛎、贝类中）他们是铁依赖的，在通常情况下不致病。 但当人体出现铁超负荷时，血清转铁蛋白被饱和，出现血清游离铁。 进食这些食物后，会发生迅速的进行性感染。 正常个体进食这些食物，不会有症状。

细菌的生长分泌需要铁。 通常转铁蛋白对铁的紧密结合使铁不被细菌利用。 但发生酸中毒，pH降低会显著降低转铁蛋白对铁的结合力，较多细菌生长获得所需铁，使个体易发感染。 如糖尿病患者易发感染。

转铁蛋白受体（transferring receptor) 介导转铁蛋白内化，进入胞内。 是一种跨膜蛋白，两个亚基通过二硫键相连成异源二聚体。 每个亚基都有跨膜片段和胞外区， 胞外区由大概670个氨基酸残基组成，是转铁蛋白（结合有两分子高铁）结合的位点。

1）在酸性溶酶体基质中，转铁蛋白转运的铁离子释放。 2）受体－脱辅转铁蛋白复合物回细胞表面。 3）在细胞表面，脱辅转铁蛋白释放到血浆中重新利用，结合铁。 结合受体，重复以上过程。

２乳铁蛋白 乳铁蛋白(lactoferrin)有两个金属结合位点，是一种糖蛋白，与铁的结合永远不会饱和。 牛奶中含有的铁几乎完全与乳铁蛋白结合。存在于粒细胞中，细菌感染时释放出来。 乳铁蛋白有抗菌作用，保护新生儿免受胃肠道感染。微生物需铁，乳铁蛋白通过结合游离铁，从而抑制其生长。 大肠杆菌则通过释放竟争性的铁螯合剂，特异性地将铁转运到他们体内，从而能在乳铁蛋白有存在情况下增殖。 乳铁蛋白还有利于牛奶中铁的转运和储运。

３铁蛋白 铁蛋白是参与铁储存的主要蛋白，由蛋白多肽外壳和中央铁－氢氧化物－磷酸盐核心组成。 脱辅蛋白质－即去铁铁蛋白(apoferritin)由Ｈ亚基和Ｌ亚基以不同的组合方式的24个亚基组成。 同一物种不同组织来源的铁蛋白电泳迁移率不同。 有核的血细胞和心脏以Ｈ亚基为主，肝和脾以Ｌ亚基为主。 大量的铁储存于肝细胞，网状内皮细胞和骨骼肌中。

铁与蛋白结合比率不是恒定的。 当铁超负荷时，会超过新合成的去铁铁蛋白的储存能力，在铁蛋白邻近区域出现铁沉积－含铁血黄素(hemosiderin)。 血浆铁蛋白的浓度低，但与机体铁储存量密切相关。

４其它非血红素含铁蛋白 非血红素含铁蛋白还可参与酶促反应，大多参与氧化还原反应。 铁氧化还原蛋白(ferredoxin)中的铁需与硫结合，进行电子的传递。

三）铁在小肠中的吸收 铁与大分子的高亲和力，导致很少形成自由铁盐。 铁不会在通常的排泄途径中丢失。只能通过不能再利用的组织（表皮、胃肠黏膜）的腐烂完成。 健康成年男性每天损失１mg，月经、分娩期的妇女丢失更多。

食物的烹调有助于铁与配体的解离； 还原剂如维生素Ｃ，胃内低的pH可将３价铁还原为2价铁，有助于铁与配体的解离； 提高铁了在消化道中的利用率。 正常胃功能的缺陷，使铁的吸收大大减少。

铁吸收的主要部位是小肠，尤以十二指肠吸收量最大。 吸收形式是游离铁和血红素铁（2价铁）。 当以血红素的形式进入时，在黏膜细胞的细胞质中铁从卟啉环上被释放出来。

在管腔表面、细胞质内、黏膜细胞之间和毛细血管床均存在调控铁转运的机制。 黏膜细胞去铁铁蛋白的合成是调节铁通过黏膜－毛细血管表面转运的机制之一。 当机体不需要铁时，大量合成去铁铁蛋白与铁结合，阻止铁向毛细血管床转移。这些铁被排入小肠肠腔，从而不被吸收。 当机体铁缺乏时，不合成去铁铁蛋白，也就不阻止铁向体内转运。

四）铁利用的分子调控 １ 铁调控蛋白(iron regulatory ,IRP)： 能与某些mRNA的茎环结构特异结合，控制翻译，对铁浓度变化发生反应的蛋白质。 在铁代谢中发挥重要作用。分IRP－１和 IRP－２。 ２　铁反应元件(iron responsive ,IRE)： 特异性的mRNA的茎环结构。有七种在铁代谢中发挥作用的蛋白质的mRNA含有IRE。

当细胞铁浓度高时，铁调控蛋白－１（IRP－１）具有顺乌头酸酶活性。 当细胞铁浓度低时，没有酶的活性，此时该蛋白能够和铁反应元件（IRE）结合。

当细胞铁浓度较低时： １）铁调控蛋白－１（IRP－１）与转铁蛋白受体mRNA中的铁反应元件（IRE）结合。 增强转铁蛋白的受体蛋白的合成。 ２）IRP－１与去铁铁蛋白mRNA中的IRE结合。 使翻译速度下降，去铁铁蛋白浓度降低。 共同作用的结果：使铁能被增殖细胞利用。

当细胞铁浓度高时，铁调控蛋白－１（IRP－１）具有顺乌头酸酶活性。 IRP－１对IRE结合减少。 使增殖细胞摄取的铁减少，铁转而储存于肝脏。 IRP－２也能对不同的铁浓度发生发应。 IRP－２能在低氧状态下发挥作用， IRP－１不能。

五）铁的分布和动力学 血红蛋白 2.5g 68% 肌红蛋白 0.15g 4% 转铁蛋白 0.003g 0.1% 铁蛋白（组织） 1.0g 27% 铁蛋白（血清） 0.0001g 0.003% 酶 0.02g 0.5% 3.7g/70kg

亚铁氧化酶Ⅰ(ferroxidase Ⅰ)也叫血浆铜蓝蛋白ceruloplasmin)、亚铁氧化酶Ⅱ。 血清蛋白，是血清中氧化亚铁离子的物质。 铁缺乏时，血浆铜蓝蛋白基因转录升高４倍. 血浆铜蓝蛋白在铁代谢中发挥重要作用。

当铁的丢失超过铁的供应时，会发生一系列生理反应。 1 起初，储存的铁被消耗，功能不受影响。 主要是肝脏和骨髓铁存储的减少， 血浆中的铁蛋白减少比较微小。

２　随着铁缺乏加深。 红细胞形态改变，血红蛋白下降。 机体为适应这种铁缺乏状态，要从胃肠道吸收更多的铁，所以血清总转铁蛋白水平升高。 铁缺乏状态的一个灵敏指标是血清转铁蛋白的铁饱和度（正常为21﹪-50﹪）。下降。 此时为铁缺乏。 ３　在铁缺乏严重并不进行有效治疗时可发展到第三期。 含铁酶活性的缺乏对代谢产生显著影响。

铁超负荷，铁含量达100g。 原发性的血色素沉着病(idiopathic hemochromatosis)，男性常见，铁的吸收异常增多，血清转铁蛋白完全被铁饱和。 肝﹑胰和心脏中铁的沉积导致肝硬化﹑糖尿病和心脏衰竭。 可定期抽取外周血，清除过量铁。 地中海贫血，需终生输血，导致铁大量沉积。 治疗需用铁螯合剂如去铁胺，使结合的铁从尿液中排出。

二 血红素的代谢 一）血红素的合成 体内除成熟红细胞外各组织都可以合成血红素，主要在肝脏和骨髓中。 二　血红素的代谢 一）血红素的合成 体内除成熟红细胞外各组织都可以合成血红素，主要在肝脏和骨髓中。 血红素是一个大的平面分子由一个铁和四个吡咯环－原卟啉Ⅸ组成。 整个结构具协同性，为最稳定的复合物之一。

血红素合成的原料：甘氨酸﹑琥珀酰ＣoA和亚铁离子。 合成过程：起始一个和最后三个反应在线粒体上进行，其它反应在胞质中进行。

δ -氨基乙酰丙酸合酶是血红素合成的限速酶，受血红素反馈抑制，辅酶为磷酸吡哆醛。催化甘氨酸﹑琥珀酰ＣoA生成δ -氨基乙酰丙酸 １　δ -氨基乙酰丙酸合成（ALA) δ -氨基乙酰丙酸合酶是血红素合成的限速酶，受血红素反馈抑制，辅酶为磷酸吡哆醛。催化甘氨酸﹑琥珀酰ＣoA生成δ -氨基乙酰丙酸 该酶在胞质中合成。 在胞质中，Ｎ末端有碱性信号序列引导该酶进入线粒体，需有ATP和伴侣蛋白。 在线粒体基质中，Ｎ末端碱性信号序列被金属依赖的蛋白酶剪切。并进行正确折叠，成有活性ALA合酶

２　氨基乙酰丙酸脱水酶（aminolevulinic acid dehydratase) ALA脱水酶 该酶位于细胞质中，催化两分子的ALA聚合成卟吩胆色素原(porphobilinogen)。

３　卟吩胆色素原脱氨酶(porphobilinogen deaminase) 该酶位于细胞质中，又叫尿卟啉原Ⅰ共合成酶。 催化4分子胆色素原脱氨缩合生成一分子的中间体－卟啉原。

４　尿卟啉原Ⅲ共合成酶(uroporphyrinoge Ⅲ synthase) 该酶位于细胞质中。 在一般情况下，该酶活性很高，催化中间体－卟啉原生成尿卟啉原Ⅲ。 若发生异常该酶无活性，卟啉原不稳定，尤其在光照条件下，会通过非酶的方式转化为稳定的卟啉产物－尿卟啉原Ⅰ 。 在正常生理情况下，尿卟啉原Ⅲ合成是主要途径，在某些病理情况下，尿卟啉原Ⅲ合成受阻，生成较多的尿卟啉原Ⅰ 。 正常生理情况下，两者比例是10000﹕１

卟啉病(porphyrias) 卟啉代谢紊乱在临床上叫卟啉病，不同卟啉病的表现可以反映出血红素合成的受调控过程。 红细胞生成性卟啉病： 有显著表皮光敏反应， 尿卟啉原Ⅲ共合成酶异常所致。

５　尿卟啉原脱羧酶(uroporphyrinogen decarboxylase) 该酶位于细胞质中。 作用于尿卟啉原，形成粪卟啉原。 该酶催化尿卟啉原的Ⅰ型和Ⅲ型异构体，使其转变为相应的粪卟啉原异构体。 迟发性皮肤卟啉症(porphyria cutaneatarda)：表现为皮肤光敏感增强，是由于该酶活性降低50%所致。

６　粪卟啉原氧化酶(coproporphyrinogen oxidase) 是一种线粒体酶。 只对Ⅲ型粪卟啉原有作用，对Ⅰ型粪卟啉原没有作用。 Ⅲ型粪卟啉原进入线粒体，被转变为原卟啉原Ⅸ。 该酶缺乏导致遗传性粪卟啉病(hereditary coproporphyria)

７　初卟啉原氧化酶(protoporphyrinogen oxidase) 也叫原卟啉原Ⅸ氧化酶。 是一种线粒体酶。 产物原卟啉Ⅸ。

８　亚铁螯合酶(ferrochelatase) 也叫血红素合成酶。 是一种线粒体酶。 在有还原性物质存在情况下，将铁插入原卟啉Ⅸ。 该酶含铁硫蛋白，对重金属尤其是铅敏感。

二）血红素的分解

胆红素的生成过程

血红素由血红素加氧酶（ＨＯ）催化。 在有氧和NADPH的存在下，生成水溶性胆绿素。 胆绿素进一步在胆绿素还原酶催化下生成胆红素。

血红素加氧酶对机体的保护作用是通过产物CO与胆红素来实现的 胆红素是人体强力的内源性抗氧化剂，是血清抗氧化的主要成分，可有效地清除自由基。 胆红素抗氧化作用通过胆绿素还原酶的循环实现。 胆红素氧化后生成胆绿素，胆绿素在胆绿素还原酶催化下，利用NADPH再还原成胆红素。 该循环可使胆胆红素作用增大1万倍。

一氧化碳和胆绿素是血红素加氧酶的被动产物。 该一氧化碳是体内一氧化碳唯一的内生性来源，是一种血管舒张剂，对中风等有保护作用。 胆绿素是一种抗氧化剂，有细胞保护作用。 胆红素在水中溶解性很低，游离胆红素可向膜脂转移，引起细胞毒性，敏感区是大脑。胆红素过量对人体有害。

胆红素在血液中的转运 运输形式： 胆红素－清蛋白复合体 意义： 增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。

胆红素在肝中的转化 摄取 胆红素可以自由双向通透肝血窦细胞膜表面进入肝细胞。然后在胞浆与配体蛋白结合，转运到滑面内质网。 转化 结合反应（主要结合物为UDP葡萄糖醛酸）

结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。 经肝细胞转化 结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。 游离胆红素：未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素，又称间接胆红素。 未经肝细胞转化

胆红素在肠道中的变化 肠 菌 结合胆红素 游离胆红素 葡萄糖醛酸 还原 氧化 胆素 胆素原 粪便中排出

胆素原的肠肝循环 肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。