质量管理决定权的行使 -------偏差管理 --------变更管理 --不合格品管理 张志军 2009-9-21 质量管理决定权的行使 -------偏差管理 --------变更管理 --不合格品管理 张志军 2009-9-21

前 言 随着中国GMP管理水平的不断提高以及GMP管理理念和标准的逐步与国际接轨,尤其是新版GMP的即将颁布,使先进的质量管理思想和方法在国内制药企业生根、发芽，抑或不断清晰和完善，最终的目标和结果是中国制药行业的质量管理体系日趋完善，产品质量水平日益提高。

---不合格品批准、偏差处理批准、变更的批准 质量管理决定权的行使： ---不合格品批准、偏差处理批准、变更的批准 不合格品管理、偏差管理、变更管理是质量管理体系中较为关键的控制环节，是产品质量放行的关键核查内容，是产品质量实现的重要保证。 不合格品的批准、偏差处理的批准、变更的批准是质量受权人行使质量管理决定权的关键职责。

不合格品、偏差处理、变更批准的要义（1） 一，应该明确不合格品、偏差处理、变更是任何制造业不可避免的现象，制药更不例外，而最关键的是要将这些现象进入常态化管理。 二，处理这些现象同样离不开科学二字，很多人认为质量与技术无关，与科学无关，只与管理有关，这是很要命的想法。只有用科学的思维，技术的手段，才能将不合格品、偏差处理、变更的管理进入良性循环。 三，不合格品、偏差处理、变更的处理决不是成本的绊脚石，而是企业利润综合提高的前提。

不合格品、偏差处理、变更批准的要义（2） 四，不合格品、偏差处理、变更之间有着密切的关系，可以这样说，变更通常来源于偏差的总结和系统出现不合格品时的主动行为，一切通过验证的，有批准的变更都是允许的，但是对于一个稳定的质量管理体系，维持变更的频率显得举足轻重。 五，偏差的出现我们说很正常，但是一个稳定的质量体系经常出现偏差，特别的主要偏差和严重的偏差一定是质量体系出现了异常，这是需要非常重视的，确切的说这类现象除掉人为的因素就是归结于验证工作的不完善和不科学。它的前进一步就是不合格品。 六，不合格品的概念应该非常广泛，严格的说没有经过验证的产品都不能称之为合格的产品，出现偏差而没有变更批准的产品都不能称为合格品，所以对于不合格品它离不开对偏差和变更的预处理。

不合格品、偏差处理、变更批准的要义（3） 七，验证是产品实现商业化的根本的宗旨。不合格品、偏差处理、变更批准都要依据验证，这是不能背离的标准。 八，不合格品、偏差处理、变更批准是质量授权人的关键权力，但绝不是没有依据的权力，综合知识的要求和经验非常重要，例如微生物学和统计学的知识。 九，不合格品、偏差处理、变更批准来源于科学技术的判断，决不是对抗和放纵。

不合格品管理 偏差管理 变更管理

不合格品管理： 2008年1月1日执行的中国《药品GMP认证检查评定标准》中涉及的不合格品管理条款：（均为关键项） *4201 待验、合格、不合格物料应严格管理。不合格的物料应专区存放，应有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。如采用计算机控制系统，应能确保对不合格物料及不合格产品不放行。 *7015 药品生产过程中，不合格的中间产品，应明确标示并不得流入下道工序；因特殊原因需要处理使用时，应按照规定的书面程序处理并有记录。 *7508 质量管理部门应审核不合格品处理程序。

不合格品管理： 每批物料、中间产品、成品的放行或拒绝都要经过质量受权人的批准和控制。 不合格品范围：物料、中间产品、成品 不合格品管理程序： 不合格情况的发现与报告 不合格情况的调查（OOS/偏差） 不合格情况的质量风险分析（QRM） 不合格情况的放行与拒绝

不合格品处理流程： 不合格原辅料 不合格原辅料区域管理 根据来源按规定程序处理 退货 销毁：受权人或转授权人批准

不合格品处理流程： 不合格包装材料 不合格包装材料区域管理 根据来源按规定程序处理 退货（新购进）、退换货（生产过程中） 降级使用: 质量风险分析评估 受权人或转授权人批准 销毁：受权人或转授权人批准

不合格品处理流程： 不合格中间产品 不合格中间产品区域管理 根据来源按规定程序处理 可返工中间产品：确认不合格项目 质量风险分析评估 制定返工方案 返工实施 检验合格入库 不可返工中间产品：受权人或转授权人批准 销毁

不合格品处理流程： 不合格产品 不合格产品区域管理 根据来源按规定程序处理 可返工在制产品：确认不合格项目 质量风险分析评估 制定返工方案 返工实施 检验合格入库 不可返工在制产品：受权人批准 销毁 超效期产品：受权人批准 销毁

偏差管理： 偏差的定义：是指对批准的程序、指令或建立标准的偏离。 偏差管理的分类：生产偏差、实验室偏差 偏差的适用范围：适用于与原料、产品、工艺过程、标准、厂房设施、环境控制、计量标准以及与质量相关的涉及GMP和SOP执行的所有偏差。 偏差的分类： 次要偏差：不会影响产品质量或临时调整，需要立即采取措施纠正、记录在案，不需开展深入调查。 主要偏差：可能会对产品质量产生实际或潜在的影响，需要进行深入调查，采取纠正措施进行整改。 严重的偏差：可能会对产品质量、安全性和有效性产生严重后果，导致产品报废或召回，需要深入调查，查明原因，除制定纠正措施外，还需建立预防措施。

偏差管理： 偏差的种类：（举例） 检验结果超标、超常：物料、中间产品、成品 IPC缺陷：中控项目检查超出标准 混淆： 异物： 潜在的污染： 过期的物料/设备、仪器： 设备故障/过程中断： 环境控制： 校验/预防维修： 包装缺陷： 客户投诉： 文件/记录缺陷： 未按规定执行规范标准： 人员失误： 验证偏差： 上述未列出的，可能会对产品质量或质量系统产生潜在影响的事件

偏差管理： 偏差根本原因类别： 人员/实施 设备/设施 产品/物料 文件/记录 环境 其他

偏差管理： 偏差的处理程序： 偏差的鉴定、隔离和报告 偏差的评估和处理建议 偏差的调查 偏差纠正与预防措施的确认 纠正与预防措施的追踪与验证 偏差的基础管理：偏差处理时限的管理、汇总统计/趋势分析

变更管理： 变更的定义：指与现有质量体系有区别的任何变更。包括但不限于： 1) 原辅料变更； 2) 标签和包装材料的变更； 3) 供应商的变更； 4）质量标准变更； 5) 检验方法变更； 5) 厂房与设施变更； 6) 设备与仪器变更； 7) 文件与规程的变更； 8) 生产工艺的变更； 9)计算机软件的变更；

变更管理： 变更的分类：根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度划分为： 次要变更：对能够体现安全性和有效性的产品质量有微小潜在影响的变更。 属于企业内部控制，不需经过药品监督管理部门的备案和批准。 主要（重大）变更：对体现产品安全性和有效性的产品质量有重大潜在影响的变更。需要得到药政部门的预先批准，生产企业才能实施的变更 。

变更管理： 变更管理流程： 变更的申请 变更申请的评估和审核 变更申请的批准：同意变更，往下程序流转；变更未通过，进行反 馈与申请资料存档 变更实施前的准备研究工作：产品质量研究、工艺研究；制度文件的修订；变更实施前人员的培训 变更的备案与批准：次要变更，对药品质量无影响的由企业根据内部控制流程进行评估批准，对质量有影响的由质量受权人批准后实施；主要变更，经药监部门备案或批准后，由质量受权人确认后实施变更。 变更的反馈：变更申请、批准、实施情况反馈给相关部门或人员 变更的归档：变更资料专人控制归档 变更的审计：所有的变更均应体现在产品年度质量审核报告中。

变更管理： 广义的变更控制，涉及在整个产品生命周期中，产品实现的项目验证管理中。

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