1 婴幼儿营养与免疫 浙江大学医学院附属儿童医院 新生儿内科 袁天明. 2 影响人体健康的因素 内在因素 遗传 生理特点（年龄，免疫力） 外在因素 环境 内环境 : 营养 外环境 : 气候 / 居室 / 社会环境.

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1 1 婴幼儿营养与免疫 浙江大学医学院附属儿童医院 新生儿内科 袁天明

2 2 影响人体健康的因素 内在因素 遗传 生理特点（年龄，免疫力） 外在因素 环境 内环境 : 营养 外环境 : 气候 / 居室 / 社会环境

3 3 基本概念 婴幼儿 ( 关键时期 ) 婴儿： 0~1 岁 幼儿： 1~3 岁 营养 摄取食物 - 消化, 吸收, 代谢, 利用食物中对身体有用的 物质作为构建组织器官的材料, 满足生理功能和体力 活动的需要的过程. 免疫 人体免除罹患疾病, 抵抗特定病原体的能力. 免疫系统 : 免疫分子, 细胞, 组织, 器官.

4 4 营养素 蛋白质 脂肪 碳水化合物 矿物质 : 常量元素 / 微量元素 维生素 水 其他 : 膳食纤维

5 5 免疫失衡 / 失调 免疫功能低下 反复感染 严重感染 恶性肿瘤 免疫功能紊乱 变态反应性疾病 ( 过敏 ) 自身免疫性疾病

6 6 Th1 Th2 抗感染 过敏, 变态反 应

7 神经精神 药 物药 物 年 龄年 龄 内分泌 免疫 感 染感 染 营 养营 养 遗传 影响免疫功能的因素

8 营养素对免疫细胞的影响

9 影响免疫功能的因素

10 10 营养素对免疫功能的影响： -- 提供物质基础 -- 调节免疫系统 营养素对免疫功能的影响： -- 提供物质基础 -- 调节免疫系统 影响免疫功能的因素

11 11 措施： -- 母乳喂养 -- 初乳 -- 配方奶粉 -- 益生态制剂 措施： -- 母乳喂养 -- 初乳 -- 配方奶粉 -- 益生态制剂 原则 -- 最低限度的过敏原 -- 具有抑制或消灭致病菌的能力 -- 保证免疫细胞存活、成熟和分化的 基础要素 -- 调节免疫功能，诱导正常免疫反应 原则 -- 最低限度的过敏原 -- 具有抑制或消灭致病菌的能力 -- 保证免疫细胞存活、成熟和分化的 基础要素 -- 调节免疫功能，诱导正常免疫反应 婴儿营养对免疫功能的影响

12 12 具有免疫细胞需要的各种营养素 含有免疫活性细胞 合理的脂肪成分有利于免疫细胞分化 成熟 糖肽类有利于益生菌生长 蛋白质分子量小，免疫原 / 过敏原性小 抗感染性生物学成分 具有免疫细胞需要的各种营养素 含有免疫活性细胞 合理的脂肪成分有利于免疫细胞分化 成熟 糖肽类有利于益生菌生长 蛋白质分子量小，免疫原 / 过敏原性小 抗感染性生物学成分 母乳喂养对免疫功能的影响

13 13 母乳抗感染免疫生物学分子 免疫球蛋白 结合咕啉 分泌型免疫球蛋白 A 乳铁蛋白 溶解酵素 k- 酪蛋白 防御素 -  1 乳过氧化物酶 cathelicidin 乳粘素 (lactadherin) α 乳白蛋白 免疫球蛋白 结合咕啉 分泌型免疫球蛋白 A 乳铁蛋白 溶解酵素 k- 酪蛋白 防御素 -  1 乳过氧化物酶 cathelicidin 乳粘素 (lactadherin) α 乳白蛋白

14 母乳喂养在过敏和哮喘发病中的作用 OR 值（比值比； 95% 可信区间） 哮喘诊断 特应性皮炎 有过喘病 ≥3 种过敏性疾病 母乳喂养 ≥ 4 个月母乳喂养 <4 个月 瑞典 4089 名出生婴儿随访 2 年，结果提示，完全母乳养时间长 对预防婴儿 2 岁时的过敏有利 JACI 2005, 115, 1238

15 15 措施： -- 母乳喂养 -- 初乳 -- 配方奶粉 -- 益生态制剂 措施： -- 母乳喂养 -- 初乳 -- 配方奶粉 -- 益生态制剂 原则 -- 最低限度的过敏原 -- 具有抑制或消灭致病菌的能力 -- 保证免疫细胞存活、成熟和分化的 基础要素 -- 调节免疫功能，诱导正常免疫反应 原则 -- 最低限度的过敏原 -- 具有抑制或消灭致病菌的能力 -- 保证免疫细胞存活、成熟和分化的 基础要素 -- 调节免疫功能，诱导正常免疫反应 婴儿营养对免疫功能的影响

16 16 免疫球蛋白： 生长因子 IgA/G/ M/ E 和 sIgA 过氧化氢酶 细胞因子： 脯氨酸多肽 白介素 1/6 和 10  2 微球蛋白 干扰素 -γ α2 酸性糖蛋白 肿瘤坏死因子 -α 溶菌酶 乳铁蛋白 低聚糖 免疫球蛋白： 生长因子 IgA/G/ M/ E 和 sIgA 过氧化氢酶 细胞因子： 脯氨酸多肽 白介素 1/6 和 10  2 微球蛋白 干扰素 -γ α2 酸性糖蛋白 肿瘤坏死因子 -α 溶菌酶 乳铁蛋白 低聚糖 Thapa BR. Indian J Pediatr 2005 ； 72 （ 10 ） : 849-852 牛初乳的免疫成分

17 17 牛初乳的免疫成分

18 18 牛初乳的免疫成分

19 19 免疫球蛋白： 生长因子 IgA/G/ M/ E 和 sIgA 过氧化氢酶 细胞因子： 脯氨酸多肽 白介素 1/6 和 10  2 微球蛋白 干扰素 -γ α2 酸性糖蛋白 肿瘤坏死因子 -α 溶菌酶 乳铁蛋白 低聚糖 免疫球蛋白： 生长因子 IgA/G/ M/ E 和 sIgA 过氧化氢酶 细胞因子： 脯氨酸多肽 白介素 1/6 和 10  2 微球蛋白 干扰素 -γ α2 酸性糖蛋白 肿瘤坏死因子 -α 溶菌酶 乳铁蛋白 低聚糖 Thapa BR. Indian J Pediatr 2005 ； 72 （ 10 ） : 849-852 牛初乳的免疫成分

20 20 胰岛素样生长因子 -1/2 神经生长因子 转化生长因子 促性腺激素释放激素 表皮生长因子 胰岛素 成纤维生长因子 生长素 乳泌素 血小板衍化生长因子 血管内皮生长因子 甲状腺素 胰岛素样生长因子 -1/2 神经生长因子 转化生长因子 促性腺激素释放激素 表皮生长因子 胰岛素 成纤维生长因子 生长素 乳泌素 血小板衍化生长因子 血管内皮生长因子 甲状腺素 Thapa BR. Indian J Pediatr 2005 ； 72 （ 10 ） : 849-852 牛初乳内的生长因子

21 21 1. 牛初乳脯氨酸多肽诱导 IL-6/10 和 TNF-α ， 激活淋巴细胞治疗老年痴呆症 （ Int Immunopharmacol. 2007 Jul;7(7):981-8 ） 2. 治疗胃肠道感染（轮状病毒，幽门螺旋菌， 沙门菌和大肠杆菌） （ Int J Clin Pharmacol Ther. 2007 Apr;45(4):193-202 ） 3. 牛初乳和益生菌联合应用提高免疫功能 （ Appl Microbiol Biotechnol. 2007 May;75(2):427-34 ） 1. 牛初乳脯氨酸多肽诱导 IL-6/10 和 TNF-α ， 激活淋巴细胞治疗老年痴呆症 （ Int Immunopharmacol. 2007 Jul;7(7):981-8 ） 2. 治疗胃肠道感染（轮状病毒，幽门螺旋菌， 沙门菌和大肠杆菌） （ Int J Clin Pharmacol Ther. 2007 Apr;45(4):193-202 ） 3. 牛初乳和益生菌联合应用提高免疫功能 （ Appl Microbiol Biotechnol. 2007 May;75(2):427-34 ） 牛初乳的应用观察

22 22 4. 促进中性粒细胞 / 巨噬细胞吞噬和杀菌能力，治疗贾 弟鞭毛虫病 Franma-Botelho AC,et al. Acta Paediatr. 2006 ， 95(4):438-43 5. 治疗 HIV 感染患者继发感染性腹泻 Florun CH, Scand J Gastroenterol. 2006 Jun;41(6):682-6 6. 增强唾液 sIgA 水平 Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2006 16(1):47-64 7. 促进巨噬细胞抗原递呈，诱导增殖反应 Reber AJ, et al. Am J Vet Res. 2005 Nov;66(11):1854-60 4. 促进中性粒细胞 / 巨噬细胞吞噬和杀菌能力，治疗贾 弟鞭毛虫病 Franma-Botelho AC,et al. Acta Paediatr. 2006 ， 95(4):438-43 5. 治疗 HIV 感染患者继发感染性腹泻 Florun CH, Scand J Gastroenterol. 2006 Jun;41(6):682-6 6. 增强唾液 sIgA 水平 Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2006 16(1):47-64 7. 促进巨噬细胞抗原递呈，诱导增殖反应 Reber AJ, et al. Am J Vet Res. 2005 Nov;66(11):1854-60 牛初乳的应用观察

23 23 8. 预防流感 Cesarone MR ， et al. Clin Appl Thromb Hemost. 2007 13(2):130-6 9. 治疗非甾体抗炎药导致的肠炎 Sigthorsson G ， et al. Gut 1998; 43 : 506-511 9. 治疗非甾体抗炎药导致的肠炎 Sigthorsson G ， et al. Gut 1998; 43 : 506-511 10. 升高呼吸道 sIgA, 预防上呼吸道感染 Thapa BR. IndianJ Pediatr 2005 ； 72 （ 10 ） : 849-852 10. 升高呼吸道 sIgA, 预防上呼吸道感染 Thapa BR. IndianJ Pediatr 2005 ； 72 （ 10 ） : 849-852 11. 抗氧化功能 Ahmed L, J Trop Pediatr 2004; 50: 357- 358 牛初乳的应用观察

24 24 措施： -- 母乳喂养 -- 初乳 -- 配方奶粉 -- 益生态制剂 措施： -- 母乳喂养 -- 初乳 -- 配方奶粉 -- 益生态制剂 原则 -- 最低限度的过敏原 -- 具有抑制或消灭致病菌的能力 -- 保证免疫细胞存活、成熟和分化的 基础要素 -- 调节免疫功能，诱导正常免疫反应 原则 -- 最低限度的过敏原 -- 具有抑制或消灭致病菌的能力 -- 保证免疫细胞存活、成熟和分化的 基础要素 -- 调节免疫功能，诱导正常免疫反应 婴儿营养对免疫功能的影响

25 25 出生 4-6 个月应逐渐添加其他食物 因故不能母乳喂养者 出生 4-6 个月应逐渐添加其他食物 因故不能母乳喂养者 配方奶粉 模拟母乳成分 需要特殊，增、减特殊成分 低敏奶粉 配方奶粉 模拟母乳成分 需要特殊，增、减特殊成分 低敏奶粉 配方奶粉

26 26 配方奶粉

27 27 维生素 C - 促进巨噬细胞和中性粒细胞吞 噬和杀菌功能 维生素 D - 促进巨噬细胞和中性粒细胞吞 噬和杀菌功能 维生素 A - 诱导 TH0 向 TH2 转换，互助 B 淋 巴细胞进行 Ig 合成转换 锌 / 铁 - 诱导 TH0 向 TH1 转换，互助 B 细胞 Ig 合成转换 维生素 C - 促进巨噬细胞和中性粒细胞吞 噬和杀菌功能 维生素 D - 促进巨噬细胞和中性粒细胞吞 噬和杀菌功能 维生素 A - 诱导 TH0 向 TH2 转换，互助 B 淋 巴细胞进行 Ig 合成转换 锌 / 铁 - 诱导 TH0 向 TH1 转换，互助 B 细胞 Ig 合成转换 配方奶粉

28 28 VIT C VIT E least square means (LSM) β -carotene Plasma concentrations of vitamin C & E and β -carotene Plasma concentrations of vitamin C & E and β – carotene were measured at base line, 6 and 10 weeks. Data are expressed as LSM (± 95% CI). Levels in the micronutrient groups (micronutrient group ▲ and micronutrient + colostrum group △ ) are significantly different from levels in non-vitamin group (control ■ and colostrum group □ ) with ** p < 0.0001. Danielle AW Wolvers.et al. Nutrition Journal 2006, 5:28 配方奶粉

29 29 Tetanus toxoid-specific IgG levels in serum (IU/L) 基 线 126 (90.2 – 175) 154 (111 – 212) 147 (105 – 206) 138 (101 – 189) 8 周 2141 (1040 – 4407) 4074 (2024 – 8200) 33 68 (1625 – 6982) 5131 (2579 – 10208) 10 周 3138 (1713 – 5748) 4728 (2629 – 8500) 4206 (2282 – 7753) 5330 (3013 – 9431) S. typhi Ty21a LPS-specific IgG in serum (E.U/mL) 基 线 3.37 (2.24 – 5.07) 3.93 (2.64 – 5.84) 5.39 (3.54 – 8.20) 6.48 (4.40 – 9.52) 8 周 12.6 (9.02 – 17.6) 16.5 (12.0 – 22.8) 19.5 (13.9 – 27.5) 21.6 (15.7 – 29.6) 10 周 10.7 (7.67 – 14.8) 14.0 (10.1 – 19.2) 16.7 (11.9 – 23.4) 18.4 (13.5 – 25.2) S. typhi Ty21a LPS-specific IgA in serum (E.U./mL) 基 线 1.21 (0.85 – 1.72) 1.07 (0.76 – 1.51) 1.36 (0.95 – 1.95) 1.43 (1.03 – 1.99) 8 周 2.70 (1.89 – 3.86) 3.40 (2.40 – 4.81) 3.49 (2.42 – 5.0 4) 3.73 (2.65 – 5.24) 10 周 1.80 (1.29 – 2.52) 1.86 (1.35 – 2.57) 2.24 (1.59 – 3.14) 2.20 (1.60 – 3.01) 不同配方奶粉喂养的疫苗反应 对照 牛初乳 微量营养素 牛初乳 + 营养素 （ 31 ） （ 33 ） （ 31 ） （ 35 ） Danielle AW Wolvers.et al. Nutrition Journal 2006, 5:28

30 30 不同年龄对皮肤迟发反应 DTH responses were assessed using the CMI multitest at baseline and at 6 weeks. Because of significant Interaction between age and treatment group (p < 0.05) Data are reported as LSM of the mean increase in the number of positive responses (A) and increase of the cumulative diameter of the positive responses (B). 微量营养素 ( 白色 ) 微量营养素 + 初乳 ( 斜纹 ) 初乳（灰色） 无维生素（黑色） 高年龄微量营养素组或微量营养素 + 初乳组较单纯初乳或无维生素组的皮肤迟发反应高强 * p < 0.05. least square means (LSM) A ）增加的皮肤试验阳性人数 B ）增加的皮肤试验硬结直径

31 31 低敏奶粉

32 32 低敏奶粉

33 33 低敏奶粉

34 34 低敏奶粉

35 35 措施： -- 母乳喂养 -- 初乳 -- 配方奶粉 -- 益生态制剂 措施： -- 母乳喂养 -- 初乳 -- 配方奶粉 -- 益生态制剂 原则 -- 最低限度的过敏原 -- 具有抑制或消灭致病菌的能力 -- 保证免疫细胞存活、成熟和分化的 基础要素 -- 调节免疫功能，诱导正常免疫反应 原则 -- 最低限度的过敏原 -- 具有抑制或消灭致病菌的能力 -- 保证免疫细胞存活、成熟和分化的 基础要素 -- 调节免疫功能，诱导正常免疫反应 婴儿营养对免疫功能的影响

36 36 微生物 : – 地球上最早的生物 – 在 37 亿多年前出现 – 有 100 多万种细菌 – 只有 ~4200 种得到描述 大便中的细菌 : -- 最早在 300 年前左右在显微镜下观察 -->> 500 种细菌 --30-40 种 = 总细菌数的 99% 多数不能培养： 60% 不明 微生物 : – 地球上最早的生物 – 在 37 亿多年前出现 – 有 100 多万种细菌 – 只有 ~4200 种得到描述 大便中的细菌 : -- 最早在 300 年前左右在显微镜下观察 -->> 500 种细菌 --30-40 种 = 总细菌数的 99% 多数不能培养： 60% 不明 微生态制剂

37 37 微生态制剂 -- 肠道有益和有害细菌

38 38 微生态制剂

39 微生态制剂对免疫系统的调节机理 TLR

40 微生态制剂

41 41 益生元的临床验证 微生态制剂

42 p<0.05 利用 FISH 技术：研究低聚半乳糖 / 低聚果糖（ GOS/lcFOS ）的益生元作用 微生态制剂

43 人乳 益生元配方奶粉 GOS/lcFOS (9:1) 标准配方奶粉 婴儿双歧杆菌 短双歧杆菌 长双歧杆菌 链状双歧杆菌 青春双歧杆菌 两歧双歧杆菌 角形双歧杆菌 齿双歧杆菌 GOS/lcFOS (9:1) 诱导双歧杆菌的分布 类似于母乳喂养的婴儿 Haarman & Knol, 2005 微生态制剂

44 44 微生态制剂

45 45 微生态制剂

46 46 微生态制剂

47 47 微生态制剂 -- 其他临床应用经验 治疗婴儿腹泻 Canani RB ， et al. BMJ 2007;335:340 预防呼吸道感染 Tiollier, et al.Mil Med. 2007 Sep;172(9):1006-11 与抗体联合使用预防轮状病毒腹泻 Pant E, et al. BMC Microbiology 2007, 7:86:10.1186 与抗体联合使用预防轮状病毒腹泻 Pant E, et al. BMC Microbiology 2007, 7:86:10.1186 治疗万古霉素耐药性肠球菌感染 Manley KJ, et al. MedJ Austr 2007 ， 186 （ 9 ）： 454-457 治疗抗生素相关性腹泻 Hickson M, et al. BMJ. 2007 Jul 14;335(7610) :80. Epub 2007 Jun 29 治疗抗生素相关性腹泻 Hickson M, et al. BMJ. 2007 Jul 14;335(7610) :80. Epub 2007 Jun 29 预防龋齿和牙周炎 Stamatova I. Oral Dis. 2007 Sep;13(5):443-51.

48 48 减轻幽门螺杆菌感染 mase K, et al.Kansenshogaku Zasshi. 2007 Jul;81(4):387-93. 减轻幽门螺杆菌感染 mase K, et al.Kansenshogaku Zasshi. 2007 Jul;81(4):387-93. 预防癌症 Ferguson LR, Curr Cancer Drug Targets. 2007 Aug;7(5):459-64. 调节免疫功能：促进 CD4+/CD25+Tr,CD16+/ CD56+NK, IL-12 and IFN-gamma Castellazzi AM, et al. Immunol Invest. 2007;36(4):413-21. 调节免疫功能：促进 CD4+/CD25+Tr,CD16+/ CD56+NK, IL-12 and IFN-gamma Castellazzi AM, et al. Immunol Invest. 2007;36(4):413-21. 抑制肠管细菌定植 Collado MC,e al. Lett Appl Microbiol 2007 Oct; 45(4):454-60 抑制肠管细菌定植 Collado MC,e al. Lett Appl Microbiol 2007 Oct; 45(4):454-60 微生态制剂 -- 其他临床应用经验

49 小结 婴儿营养对免疫功能有重要的调节作用 正确的营养有助于促进抗感染和抗过 敏性免疫反应的发展 正确的婴儿营养包括： -- 母乳喂养 -- 初乳 -- 配方奶粉（母乳化，微量营养素） -- 低敏奶粉 -- 微生态（益生元，益生菌） 正确的婴儿营养包括： -- 母乳喂养 -- 初乳 -- 配方奶粉（母乳化，微量营养素） -- 低敏奶粉 -- 微生态（益生元，益生菌）

50 50 营养 免疫力 感染 过敏 让宝宝拥有自己的抵抗力 !

51 谢谢 !