长效 CCB 治疗高血压的地位与新 药阿折地平片进展 王斌 13776655329

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1 长效 CCB 治疗高血压的地位与新 药阿折地平片进展 王斌 13776655329 wangbindicky@163.com

2 高血压认识的进展 1931 年 --“ 高血压可能是一种不该予以干预的重要的 代偿机制，即使我们有把握可以控制它。 ” Paul Dudley White, MD 1946 年 --“ 过分努力地去降低血压可能并没有好处 R W Scott, MD. 1946

3 遗憾的是  高血压并不是一个简单的人体代偿的过程，  而成为一种不断进展的疾病。  高血压的发展已威胁到人类的安全。  几十年的流行病的数据使人们加深了对高血压危害的认识

4 冠心病风险（ 14 年随访） N = <140/90 mmHg B = > 140/90; < 160/95 mmHg H = >160/95 mmHg 发病率 100 200 N N B B H H N N B B H H 50 岁以下人群 69 117 143 71 111 128 Kannel WB et al. Dis Chest.1969;56:43-52 30 到 62 岁，按入选时血压值分组 50 岁以上人群

5 血压每增加 20/10 mmHg 心血管死亡风险增加一倍 Lewington S et al. Lancet. 2002; 60:1903-1913. 心血管死亡风险心血管死亡风险 SBP/DBP (mm Hg) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 115/75 135/85 155/95 175/105

6 高血压的危害 血压水平升高 卒中发病和死亡增加 冠心病发病和死亡增加 心力衰竭发病和死亡增加 肾脏疾病发生危险 大动脉及周围动脉病变危险增加

7 中国高血压治疗现状（ 2002 ） Chin J hyper vol 12 No.6 487-489 患病率患病人数 高血压 18.8% >1.6 亿 糖尿病 2.6% >2000 万 糖耐量异常 1.90% 2000 万 超重 22.80% 2亿2亿 肥胖 7.10% >6000 万 高 TC(>5.72mmol/L) 2.90% 1.6 亿人次 高 TG(>1.7mmol/L) 11.90% 低 HDL(<0.91mmol/L) 7.40%

8 中国钙拮抗剂在高血压治疗中的地位  钙拮抗剂占 600 家医院降压额销售第一位  2006 年京沪粤 25000 名门诊高血压患者调查：该拮抗剂使 用占 55%  Syst-China 、 STONE 、 CINT 、 FEVER 中国大规模抗高血 压试验均用钙拮抗剂  钙拮抗剂（ CCB ）对国人降压效果好

9 CCB 在高血压治疗中的地位  CCB 是非常好的抗高血压药物  无论是起始治疗、联合治疗都是很好的降压选择（ ALLHAT 等）  ACCOMPLISH 证实 :CCB+ACEI> 利尿剂 +ACEI  ASCOT ：特别是中国人群， CCB 是非常理想的药物，中国 人应当尽早的使用 CCB  长效 CCB 依从性高，联合用药方式最广 —[ACC2009] 专访 Henry R.Black 、 Norman Kaplan 、 Suzanne Oparil 2009 国际循环网 美国心脏病学学会（ ACC ）年会系列报 道

10 JNC 指南推荐的降压治疗起始药物 JNC-7 ESC/ESH-2007 NICE/BHS-2006 WHO/HIS-2007 JSH-2009 Calcium Channel Blocker Calcium Channel Blocker CCB 被多个国际指南推荐为起始 / 联合降压治疗的一线药物

11 2007ESC/ESH 指南： 六种降压药中， CCB 联合配伍最广 噻嗪类利尿剂 β 阻滞剂 α- 受体阻滞剂 钙拮抗剂 ARB ACEI 类

12 2009 年：对 2007ESC/ESH 指南再评价 CCB 指南地位 再次巩固！ 抗高血压治疗 “ 去繁就简 ”

13 2009 荟萃分析： CCB 减少冠心病，与 ACEI 等 效

14 我国单纯收缩期高血压患病率高 中华预防医学杂志.2005;39:7-10 35-4445-5455-6465-74 年龄（岁） ISH 患病率（ % ） 0 5 10 15 20 25 2.0% 5.7% 12.7% 22.1%

15 高脉压的心血管死亡风险 高于 SBP/DBP 联合升高

16 JNC7 指南：积极控制 ISH 显著减少心脑血 管事件 CCB 是唯一拥有冠心病合并 ISH 治疗循证证据的 CCB JNC7 高血压指南 积极控制单纯收缩高血压意义重大，能 够显著减少总体死亡、心血管死亡、卒 中和心衰事件的发生

17 冠心病指南对 CCB 的评价 长效 CCB 地位逐步提升 1975 2007 CCB 被用于治疗心绞痛：缓解症状 欧洲急性冠脉综合征指南：推荐用于血管痉挛性心绞痛 欧洲高血压指南： CCB 增加优先适应证 — 冠脉粥样硬化 中国稳定型心绞痛指南：合并高血压患者的一线用药 2007

18 2007 ： ESC 高血压指南 注：黄色字体为与 2003 年 ESC/ESH 指南相比较，新指南增加的推荐适应证 推荐心绞痛和冠脉粥样硬化优先使用 CCB 单纯收缩期高血压（老年） 心绞痛 左室肥厚 颈动脉 / 冠状动脉粥样硬化 妊娠 黑人高血压 下列情况下，优先使用二氢吡啶类 CCB Eur Heart J. 2007;28:1462–536.

19 2007 ： ESC 急性冠脉综合征指南 推荐 CCB 治疗血管痉挛性心绞痛 Eur Heart J, 2007;28598–1660.

20 2007 ：中国慢性稳定型心绞痛指南 中华心血管病杂志.2007;35:193. 长效 CCB 作为初始治疗药物 合并高血压的冠心 病患者可应用长效 钙拮抗剂作为初始 治疗药物（证据水 平 B ） 心血管病学分会

21 CCB 的冠心病循证历程 1980 1985 1990 1995 2000 2005 临床前 临 床临 床 认识到 Ca 在动粥中的作用 认识到 CCB 作用机制的可能益处 CCB 可抑制 Ca 内流入血管壁 CCB 动物（兔子）试验 CCB 猴试验 INSIGHT INTACT ACTION CCB 减少 冠脉新发病变 CCB 减少 IMT 及冠脉钙化、 临床事件 N-CAP TIBET ENCORE1ENCORE2 SPRINT I SPRINT II TIBBS PREVENT CAMELOT

22 降压药物的多效性 MMP= 金属蛋白基质 Lonn E et al. Eur Heart J Suppl.2003;5(suppl A):A43-A8. Wassman S et al.Eur Heart J.2004;6(suppl H) Mason RP et al.Arterioscler Thromb Vasc ACEIs/ARBsCCBs ↓ 纤维蛋白溶解 ↓ 单核细胞迁移 ↓ 胶原基质形成 ↑ 内皮功能 ↑ 斑块稳定性 ↑ 动脉顺应性 ↓ MMP 活性 ↓ 胆固醇在膜内沉积 两者 ↑ NO ↑ 氧化应激 ↓ 炎症 ↓ 血小板凝聚 ↓VSMC 增生 ↑ 内皮功能 ↑ 动脉顺应性

23 按照冠心病进展的不同阶段 评估不同 CCB 的临床获益 内皮损伤 轻度狭窄 中度狭窄重度狭窄 ≤30% 31-50% >51% ENCORE I ENCORE II ACTION JMIC-B INTACT INSIGHT PREVENT CAMELOT

24 遵循证据，优化治疗 —— 让 CCB 冠心病获益最大化 选择 CCB 时 临床考虑的 因素 根据症状 根据冠脉 病变进程 根据 CHD 合并 疾病情况 根据血压 水平

25 CCBs 的发展 □第一代 CCB ，传统 CCB 硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓 □第二代 CCB ，缓解剂型 硝苯地平控释片 非洛地平缓释片 □第三代 CCB 长效片 长半衰期 A 氨氯地平 长半衰期 B 阿折地平

26 Azelnidipine 的发展 日本三共 (Sankyo) 与 宇部 (Ube) 开始研究 申请注册 1990 2002 2003 三共 Calblock 批准在日本上市 2009 □日本第一制药三共株式会社旗下的当家品种之一， 2004 年创下 600 万美元的销售收入， 2005 年同比增长了 366.7% ，进入全球畅销药物前 500 名，销售额达到了 2800 万美元。 我国

27 阿折地平简要资料 【通用名】阿折地平片。 【英文名】 Azelnidipine Tablets 3- （ 1- 二苯基甲基氮杂环丁基） -5- 异丙基 -2- 氨基 -1 ， 4- 二氢 -6- 甲基 -4- （ 3- 硝基苯基） -3 ， 5- 吡啶 二羧酸酯；分子量： 582.65 ；分子式： C 33 H 34 N 4 O 6 NHNH C2H5OOC CH3 NH2 O 贝琪 ® NO2 N O

28 药代动力学比较

29 阿折地平 Membrane Approach 阿折地平传统的 DHP 类钙拮抗剂 从血中直接进入钙通道 大部分经细胞膜摄取 从血中直接进入钙通道

30 阿折地平 Membrane Approach 几小时之后 传统的 DHP 类钙拮抗剂阿折地平

31 细胞膜贮存 24 小时平稳降压 高血压患者在每天一次服用 16Mg 剂量的阿折地平 6 周后，血浆药物含量与平均血压（ BP ）的变 化 小林和夫，本態性高血圧症患者における 2 種類のジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬長期投 与時の血圧日内変動に及ぼす影響

32 阿折地平与氨氯地平降压疗效相似 在我国 222 例 的Ⅱ期临床试验与苯磺酸氨氯地平对照治疗轻、中度高血压的疗临床 试验，每天一次、每次一片，结果显示贝琪与氨氯地平降压疗效相似 (P>0.05) T(week) 有效率％ 2 468 50 60 70 80 90 63.89% 55.56% 69.44% 90.74% 85.19% 96.30% 苯磺酸氨氯地平 阿折地平

33 阿折地平与氨氯地平疗效相似 azelnidipine 8 weeks 8-16 mg/day (n = 54) Amlodipine 8 weeks 2.5-5 mg/day(n = 54) Yamagishi TYamagishi T Hypertens Res. 2006 Oct;29(10):767-73. azelnidipineamlodipine SBP(mm Hg) -24.1 ± 11.8-20.4 ± 11.7 DBP(mm Hg) -14.1 ± 10.7-12.2 ± 7.7

34 阿折地平的安全性评估 例数 心悸 头痛 头晕 / 昏 浮肿 失眠 胸部烧灼 苯磺酸氨氯地平 阿折地平 1 2 3 对照组不良反应 10 例，发生率为 9.01% ，试验组不良反应 3 例发生率为 2.70%! 数据来源：我国Ⅱ期双盲对照临床试验

35 阿折地平的安全性评估 5146 例轻、中度高血压患者，服用 azelnidipine 12 周对其 安全评估，不良反应占 3.5% ！  GAMMA. 酶 17 例 （ 0.3 ％ ）  肝功能异常 12 例 （ 0.2 ％ ）  感觉异常 6 例 （ 0.1 ％ ）  恶心 5 例 （ 0.1 ％ ）  胃部不适 5 例 （ 0.1 ％ ）  血肌酐增加 5 例 （ 0.1 ％ ）  甘油三酯增加 5 例 （ 0.1 ％ ） 日本上市后第 4 次安全性定期报告 2003 年 5 月

36 高血压患者心率与死亡关系 Ca チャネルブロッカーの将来展望‐アゼルニジピンの位置づけ Progress in Medicine vol.24.no.11 2004 11

37 阿折地平降压同事不引起发射性心动过速 为期 15 周对 SHR 投与阿折地平， HR 与 SBP 的变化 Scher AM.Control of arterial pressure:measurement of pressure and flow

38 阿折地平降压同事不引起发射性心动过速 以 111 例轻度及中度原发性高血压患者为对象，于每日早饭后单独口服阿 折地平 8~16mg1 次，连续服用 52 周，结果发现服药 2 周后血压就开始显著 下降，并长期保持稳定持续的降压作用，而脉搏没有变化 Progress in Medicine Vol.24.On.10 2004.10

39 阿折地平的减慢心率作用 Kizuku KURAMOTO Hypertens Res 2003; 26: 201–208 Amlodipine 5 mg /Day, n=23 6 weeks Azelnidipine 16 mg /Day, n=22 6 weeks

40 降低血压同时降低心率 50 100 血压 mmHg P<0.001 观察期治疗期 150 200 50 100 150 200 心拍数 /min P<0.05 在 4 周的观察期后， 1 天 1 次在早饭后给予阿折地平 16mg ，给药 12 周 165±5/95±7mmHg 142±6/82±8mmHg アゼルニジピンの本態性高血圧患者における抗動脈硬化作用の検討

41 糖尿病性脏器保护作用 表示阿折地平对 GA 化率的效果。 GA 化率由 16.2±0.2% 显著降低为 14.8±0.3% 。 血清糖化白蛋白化率 在 4 周的观察期后， 1 天 1 次在早饭后给予阿折地平 16mg ，给药 12 周 アゼルニジピンの本態性高血圧患者における抗動脈硬化作用の検討

42 阿折地平显著降低 U-Alb 水平的肾脏保护作用 在 4 周的观察期后， 1 天 1 次在早饭后给予阿折地平 16mg ，给药 12 周 アゼルニジピンの本態性高血圧患者における抗動脈硬化作用の検討 表示阿折地平对 U-Alb 的效果， U-Alb 由 32±15mg/g· 肌酸酐显著降低为 18±12mg/g· 肌酸酐 尿中微量清蛋白（ U-Alb ）

43 阿折地平的抗氧化作用 1.0 2.0 LPO(nmol/ml) 1.5±0.3 1.1±0.4 P<0.01 观察期 治疗期 研究对象为轻度或中等风险未经治疗的原发性高血压患者 12 例， 4 周观察期后开始给予阿折地平， 1 日 1 次， 1 次 8 － 16mg ， 12 周治疗期 阿折地平对血清过氧化脂质 （ LPO ）的效果 2007 アゼルニジピンの降圧効果と抗動脈硬化作用－アムロジピンとの比較

44 延缓 IMT 及动脉粥样硬化进展 阿折地平对颈动脉内膜中层厚度（ IMT ）的效果 研究对象为轻度或中等风险未经治疗的原发性高血压患者 12 例， 4 周观察期后开始给予阿折地平， 1 日 1 次， 1 次 8 － 16mg ， 12 周治疗期 2007 アゼルニジピンの降圧効果と抗動脈硬化作用－アムロジピンとの比較 1.0 2.0 IMT(mm) 1.0±0.3 0.8±0.2 P<0.01 观察期 治疗期

45 谢谢！