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第四章 肽类和蛋白质类药物
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第一节 概 述 一、多肽和蛋白质的概念 由多个氨基酸通过肽键连接而成的链状化合物称为多肽。 50 个以上氨基酸残基组成的多肽称蛋白质。 多肽和蛋白质具有不同的结构。 蛋白质结构与其生物学活性之间的关系非常密切。 蛋白质变性：当蛋白质受环境因素的影响，从原来的有规 则的空间结构变为无序松散状态时，其生物活性将会散失， 称为蛋白质的变性。
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酶 肽键 + H 2 O 二肽 H2OH2O
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二、多肽和蛋白质理化性质 1. 酸碱性 2. 胶体性质 3. 离子结合 （ 1 ）盐析 （ 2 ）有机溶剂沉淀反应 （ 3 ）加热沉淀反应 （ 4 ）金属盐沉淀法（ pH>pI 时） （ 5 ）生物碱试剂和某些酸类的沉淀反应
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4. 变性作用 天然蛋白质因受物理或化学因素的影响，分子构象发 生变化，致使蛋白质的理化性质和生物学功能随之发生 变化，但一级结构未遭破坏，这种现象称为变性作用。 变性后的蛋白质称为变性蛋白。 导致蛋白质变性的因素：热、紫外光、激烈的搅拌以及 强酸和强碱等。
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5. 紫外吸收 6. 颜色反应 （ 1 ）茚三酮反应 （ 2 ）双缩脲反应 （ 3 ）酚试剂反应
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三、多肽和蛋白质药物 1. 多肽类药物 （ 1 ）多肽类激素 ①下丘脑 - 垂体多肽激素：促甲状腺素释放素、促生长抑制素等 ②甲状腺激素：甲状旁腺素，降钙素等 ③胰岛激素：胰高血糖素、胰解痉多肽等 ④消化道激素：肠抑胃肽，胃泌素等 ⑤胸腺激素：胸腺肽等 ⑥心脏激素：心房肽等 （ 2 ）多肽类细胞生长调节因子：表皮生长因子等 （ 3 ）其它多肽类药物：谷胱甘肽、胎盘素等
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第二节 多肽和蛋白质类药物的一般制备方法 一、生物材料的选择 1. 选择原则 （ 1 ）材料来源丰富易得； （ 2 ）有效成分含量高； （ 3 ）制备工艺简单，难于分离的杂质少； （ 4 ）成本低经济效益好的生物材料或微生物材料 为原料。 材料选定后，必须尽量保持新鲜，尽快加工处 理，否则冷冻保存。
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二、材料的预处理 1. 机械法 常用的有匀浆器，研钵，机械捣碎机。 2. 物理法 反复冻融法；急热骤冷法；超声波法；加压破碎法。 3. 化学法 用稀酸、稀碱、浓盐、有机溶剂或表面活性剂处理细胞，可 破坏细胞结构释放出内容物。 4. 酶解法 用纤维素酶、半纤维素酶处理植物细胞，酶解 细胞壁，得到细胞的内含物。
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三、多肽和蛋白质药物的提取与合成 （一）提取法 1. 水溶液提取 （ 1 ）盐浓度 （ 2 ） pH （ 3 ）温度 2. 有机溶剂提取法 一些与脂质结合比较牢固或分子中非极性侧链较多的 蛋白质或多肽，不溶或难溶于水、稀盐、稀碱中， 常用不同比例的有机溶剂提取。
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（二）化学合成法 多肽和蛋白质的化学合成是从 1882 年 Curticus 报道 的马脲酰甘氨酸，经过和实际半个多世纪对各种保护 基和缩合方法的精心设计应用，使得合成方法日趋完 善。
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四、多肽与蛋白质类药物的纯化 1. 根据溶解度不同 主要有盐析法、等电点沉淀法、有机溶剂沉淀法、加热沉淀 法、结晶法、双水相萃取法等。 2. 利用分子结构和大小的不同 可采用凝胶色谱、超滤、 SDS-PAGE 来分离。 3. 利用电离性质的不同 常采用的方法有离子交换法、电泳法等。
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4. 利用生物功能专一性的不同 常用的是亲和色谱技术，近年来还发展出了亲和膜分 离技术及亲和过滤技术。 5. 利用疏水性的不同 利用多肽和蛋白质疏水性不同的纯化方法有疏水相互 作用色谱法、反向色谱法。
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粉浆蛋白 浆液 浆水（弃去） 稠浆 100 目上渣 100 目下浆 分离 稠浆 上清液（弃去） 清洗 上清液（弃去） 酒精沉淀 上清液 沉淀物（弃去） 100 目下渣 清洗、干燥 沉淀 上清液（弃去） 沉淀 100 目上渣 喷雾干燥
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粉浆蛋白的药理作用和临床应用 粉浆蛋白具有降低胆固醇、阻止尿钙流失，促 进肾功能，改善贫血，防止肥胖等明显的健身功 效；同时有促进人体健康，均衡营养、增强体质 等重要的保健作用。
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