知识点 2 ： 抗 HIV 病毒药物概述 沈阳药科大学 郭春. 艾滋病 (AIDS) 全称为 “ 获得性免疫缺陷综合症 ”(acquired immune deficiency syndrome) ，是由人类免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) （又称艾滋病病毒）所导致的传染病，目前已发现.

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1 知识点 2 ： 抗 HIV 病毒药物概述 沈阳药科大学 郭春

2 艾滋病 (AIDS) 全称为 “ 获得性免疫缺陷综合症 ”(acquired immune deficiency syndrome) ，是由人类免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus, HIV) （又称艾滋病病毒）所导致的传染病，目前已发现 两种 HIV ，分别为 HIV-I 和 HIV-II 。两者具有相似的病毒结构和 传播途径。 HIV-II 主要分布于非洲西部，在欧洲和美洲的一些 感染者。其毒力和传播力都低于 HIV-I ，引起的艾滋病病程较 慢且较缓和； HIV-I 广泛分布于世界各地，是引起 AIDS 流行的 病原。 HIV 具有极强的迅速变异能力，而人体产生相应的抗体总 落后于病毒的变异，因而无法阻止病毒的繁殖和扩散，给人类 生命健康带来极大威胁，也给特效药和疫苗研制工作造成了极 大困难。目前抗艾滋病药物的作用主要针对 HIV 的复制的各个 阶段，一般包括逆转录酶抑制剂（ reverse transcriptase inhibitors ）和 HIV 蛋白酶抑制剂（ HIV protease inhibitors ）两 大类。

3 1. 逆转录酶抑制剂（ reverse transcriptase inhibitors ） 逆转录酶（ reverse transcriptaes ， RT ）是 HIV 所特有的酶， 在其复制过程中起关键作用，而在人类细胞中并无此酶，因此 以 RT 作为药物作用靶点，通过对其抑制剂的设计发现新药，已 经成为抗 AIDS 药物研究的重要领域，同时该类药物也是目前临 床上使用的抗 AIDS 药物中品种和数量最多的一类。 逆转录酶抑制剂按其化学结构又可分为： 1. 核苷逆转录酶抑制剂（ nucleosides reverse transcriptase inhibitors, NRTIs ） 2. 非核苷逆转录酶抑制剂（ non-nucleosides reverse transcriptase inhibitors ， NNRTIs ）两类。

4 化学名为： 3 1 - 叠氮基 -3 1 - 脱氧胸苷， 3 1 -Azido-3 1 -deoxy thymidine. *Zidovdine(AZT, 齐多夫定 ) 齐多夫定为 2 1,3 1 - 双脱氧核苷衍生物，即以叠氮基代替 3 1 - 位 的羟基 。本品对人的 α-DNA 聚合酶的影响小，而不抑制人体 细胞增殖。齐多夫定于 1987 年上市，是人类第一个抗 AIDS 药 物, 也是唯一被美国 FDA 批准用于预防 HIV-1 母婴传播的药物。

5 Mechanism of Action Deoxythymidylic acid

6 合成路线 1. 1988 年 Rodeout 等报道, 以胸苷为原料，分子内的脱水, ，然 后用叠氮化钠进行叠氮化取代得到齐多夫定。总的反应步 骤只有 2 步，但收率太低，只有 19%.

7 合成路线 2: 1991 年 Czemecki 将合成方法改进为 : 用对甲氧基苯甲酸先 保护 5 1 位羟基，再用三苯基膦和 DIAD( 偶氮二羧酸异丙酯 ) 完成反应分子内脱水形成氧桥物，加入叠氮化锂取代形成 叠氮基，最后在甲醇钠作用下脱保护基生成齐多夫定，总 收率约为 61% 。

8 合成路线 3: 各步条件温和、试剂易得，有利于工业化生产

9 齐多夫定上市后，采用生物电子等排原理，通过对 2 1,3 1 - 双 脱氧核苷的核糖部分做进一步修饰，陆续发现了扎西他滨 （ zalcitabine, ddC ）、司他夫定（ stavudine ， d4T ）、拉米 夫定（ lamivudine, 3TC ）、地丹诺幸（去羟肌苷） （ didanosine, ddI ）等核苷类逆转录酶抑制剂。

10 2. 非核苷类逆转录酶抑制剂（ NNRTIs ） 非核苷类逆转录酶抑制剂是一类在结构上差异较大, 但作用机 制相似的化合物。它们都结合于 HIV-1 逆转录酶（ RT ）上一个非 底物结合的变构部位, 形成一种蝴蝶状的构型 (butterfly like configuration), 这一构型正好嵌入到 RT 上变构部位的袋状结构中， 该类药物与酶结合后可以削弱酶亚基的聚合作用，从而阻断酶活 性，最终抑制 HIV 的复制。 NNRTIs 对 RT 的抑制为非竞争性抑制， 这类抑制剂的优点在于不需先转化为磷酸酯形式，也不会整合到 病毒 DNA 中，而且与 NRTIs 相比毒性低, 因为不影响细胞聚合酶 的生物活性；缺点是易使 HIV 的 RT 产生突变, 形成抗性, 因而限 制了 NNRTIs 抗病毒潜力的发挥。 目前已上市的 NNRTIs 包括奈韦拉平 (nevirapine,viramune) 、地 拉韦啶（ delavirdine) 和依非韦伦 ( efavirenz) 等，另外有多个 NNRTIs 处于临床试验阶段, 有望成为新的抗 HIV 药物。

11 Nevirapine( 奈韦拉平 ) 化学名为 11- 环丙基 -5,11- 二氢 -4- 甲基 -6H- 二吡啶并 [3,2-b, 21, 31-e][1,4]- 二氮 卓 -6- 酮， 11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl- 6H-dipyrido[3,2-b,21,31-e] [1,4]- diazepine-6-one. 奈韦拉平是第一个二吡啶并二氮草酮类 NNRTIs, 由德国 Boehringer Ingelheim 公司研发，于 1996 年 9 月美国 FDA 批准上市。奈韦拉平与 HIV-1 的逆转录酶 (RT) 直接连接并通过使此酶的催化端破裂来阻断 RNA 依赖和 DNA 依赖的 DNA 聚合酶活性。奈韦拉平不与底物或三磷酸核苷产生竞争。奈韦拉平能抑制多 种 HIV-1 型病毒株，但对其它逆转录病毒如 HIV-2 型病毒的逆转录酶及人体内 源性 DNA 多聚酶没有抑制作用，对某些病毒株与核苷类药物具有协同作用。

12 合成路线

13 地拉韦啶（ delavirdine) 是美国 Pharmacia & Upjohn 公司开发二芳杂哌嗪类 抗 HIV-1 型病毒的非核苷类逆转录酶抑制剂, 其甲磺酸盐于 1997 年由 FDA 批 准上市。该药物能与核苷类逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂合用, 在 “ 鸡尾 酒 ” 综合疗法中作为典型的第三或第四种药物应用于临床。 依非韦伦 ( efavirenz) 是由 Merck Sharp & Dohme 公司开发的 HIV-I 逆转录酶 （ RT ）非竞争性的抑制剂， 1998 年 9 月获 FDA 批准用于抗 HIV-I 感染，作用 于模版、引物或三磷酸核苷，兼有小部分竞争性的抑制作用，远高于治疗 剂量的依非韦伦对 HIV-II 的 RT 和人细胞 DNA 多聚酶 α ， β ， γ 和 δ 无抑制作用。 为现行国际艾滋病治疗指导方针推荐的 NNRTIs 类首选药物适用于 HIV-I 感 染的成人、青少年和儿童的抗病毒联合治疗。

14 二、 HIV 蛋白酶抑制剂（ HIV protease inhibitors ） HIV 蛋白酶是人类免疫缺陷病毒基因编码中的一种特异天冬酰蛋白酶， 由两条相同的肽链组成，具有 C2 对称轴，每条肽链由 99 个氨基酸残基构 成。 HIV 蛋白酶的活性中心位于两条辅肽之间，由两个起催化的天冬氨 酸 (Asp 25 和 Asp 25chr(128)) 组成。在这两个天冬氨酸残基的附近有一 个水分子，在催化过程中此水分子作为亲核体。 HIV 蛋白酶可以裂解难 以水解的肽键， HIV 蛋白酶在病毒复制过程中的主要作用是将 gag 和 gag-pol 基因产物裂解成病毒成熟所需要的病毒结构蛋白和酶等，是 HIV 病毒复制过程中起着关键作用的物质。虽然在体内抑制这种酶的活性， 其子代病毒仍会产生，但却是不成熟和不具传染性的。因此抑制 HIV 蛋 白酶，可阻止病毒进一步感染。 HIV 蛋白酶抑制剂包括肽类、拟肽类和非肽类化合物，其中拟肽类和 非肽类 HIV 蛋白酶抑制剂是根据 HIV 蛋白酶三维空间结构而设计出来的小 分子化合物，在保留肽类抑制剂的基本活性部位同时，使分子结构大为 简化，降低了人工合成的难度，目前已经成为 HIV 蛋白酶抑制剂研究和 应用的重点。

15 Saquinavir( 沙奎那韦 ) 化学名 (2S)-N1-[(1S,2R)-3-[(3S,4aS,8aS)-3-[( 叔丁基氨基 ) 甲酰 ] 八氢 -2(1H)- 异 喹啉基 ]-2- 羟基 -1- 苄基丙基 ]-2-[(2- 喹啉甲酰 ) 氨基 ]- 丁二酰胺， ((2S)-N1- [(1S,2R)-3- [(3S,4aS,8aS)-3-[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]octahydro- 2(1H)-isoquinolinyl]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]-2-[(2- quinolinylcarbonyl)amino]-butanediamide 沙奎那韦是一种小分多肽衍生物, 它能抑制 HIV 蛋白酶, 它与苯丙氨酸 - 脯氨 酸肽键过渡态结构类似。竞争性抑制 HIV-I 和 HIV-II 介导的 HIV 的种多肽衍生 物, 它能抑制 HIV 蛋白酶, 是第 1 个用于治疗 HIV 感染的蛋白酶抑制剂, 它与苯 丙氨酸 - 脯氨酸肽键过渡态结构类似。竞争性抑制 HIV 的 gag 和 pol 的多肽切 割，而生成无感染活性的未成熟 HIV 颗粒。苯丙氨酸 - 脯氨酸蛋白酶的水解 过程在哺乳动物体内较少见，所以一般不会抑制哺乳动物的蛋白酶活性。 与其它核苷类药物合用治疗严重的 HIV 感染。

16 合成路线：

17 利托那韦（ ritonavir ），茚地那韦（ indinavir ） ， 安普那韦（ amprenavir ） ，奈非那韦（ nelfinavir ）