毛伟 2013.08.27.  通过输过血的白细胞减少症的患者发现 HLA 抗体。  通过小鼠的移植排斥反应进一步证明了 MHC 系统的 存在。

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1 毛伟 2013.08.27

2  通过输过血的白细胞减少症的患者发现 HLA 抗体。  通过小鼠的移植排斥反应进一步证明了 MHC 系统的 存在。

3  Dausset 通过多次输血的患者得到了 HLA 的血清， 发现了 Mac 抗原 / 抗体。 HLA 的发现与输血有着巨大的联系 诺贝尔医学生理学奖 1980 年  法国 Dausset 发现人白细胞抗原

4 HLA 与疾病 关联机制 分子模拟学说 连锁不平衡学说 免疫应答基因 补体基因缺陷或扩展单倍体型连锁不平衡 受体学说 HLA- Ⅰ / Ⅱ抗原失衡学说 共表位学说 非免疫竞争机制

5  假说 1. 分子模拟假说（ molecular mimicry hypothesis ）  某些病原的抗原与 HLA 抗原分子结构相似可能导致两种后 果：  （ 1 ）产生交叉免疫耐受，不能产生有效的免疫应答，保护了病原微 生 物  （ 2 ）产生相应的抗体，损伤了具有共同抗原的组织细胞。 ◦ - 强直性脊椎炎或莱特氏综合征患者细胞表面 B27 抗原与肺炎杆菌蛋 白成分有一段共同的氨基酸序列。 ◦ - 胰岛素依赖性糖尿病（ IDDM ）相关的风疹病毒膜蛋白上存在与患 者 MHc Ⅱ类抗原 β 链上相同的氨基酸序列。

6  假说 2. 受体学说（ receptor hypothesis ） : ◦ HLA 抗原作为某种病毒的受体。如小鼠 MHc Ⅱ类抗原是乳酸脱氢酶 病毒（ lactate dehydrogenase virus,LDV ）的受体。

7  假说 3. 免疫应答基因 ◦ Ir 基因通过其产物 Ia 抗原影响巨噬细胞提呈抗原或与其它细胞间相 互作用，使机体对某些疾病易感。 ◦ - 如 IDDM 的发生至少需要 DR 抗原 β 链 57 位或 DQ 抗原 β 链 57 位氨基酸 之一为非天冬氨酸。

8  假说 4. 连锁不平衡学说  HLA 基因与真正疾病的易感基因连锁不平衡。 ◦ - 发作性睡眠病患者都是 DR2 、 DQ1 ，在 DNA 分型上常是 DQA1*0102/DQB1*0602 组合。 - 先天性肾上腺肥大症病人，体内 缺乏固醇 -21 羟化酶，常为 HLA-B47 。 ◦ - 贝切特氏病（ Behcet's disease ）与 HLAB51 相关，如患者 B22 则不表现眼部症状。 ◦ -IDDM 患者 C4AQO ， C4B3 ， BfF1 ， DR3-D3-B8 （或 B18 ） -A1 ， 与 DR4-D4-B15 （或 B40 ） -A2 常同时出现。

9  假说 5. 补体基因缺陷或扩展单倍型连锁不平衡 ◦ - 全身性红斑狼疮为 C4AQO 、 C4BQO ，引起补体 C4 等缺乏，尤以 C4QO 与 HLA-DR2 同时出现时发病 率更高。 ◦ - 先天性肾上腺肥大症（ CAH ）： C4QO 。 ◦ - 慢性活动性肝炎： C4AQO 、 C4BQO ， HAL-A1-B8-DR3-C2C- BfS-C4AQO- C4B1 。 ◦ -Graves 病： C4B3 。 ◦ - 精神分裂； C4BQO 。 IDDM ： HLA-A1-Cw7-D8-C4AQO-C4B1- BfS-DR3,HLA- A30-Cw5-B18-C4A3-C4BQO-BfF1-DR3,HLA-A2- Cw3-B62-C4A3-C4B29-BfS-DR4 。

10  HLA 的特性决定了在器官移植中的巨大作用。  肾脏移植  肝脏移植  心肺移植  角膜移植  通过 HLA 组织配型、 HLA 抗体检测和监测以及其他 影响因素，器官的存活率得到了明显的提高

11  骨髓移植  HLA 与临床移植中应用最密切的是骨髓移植  骨髓移植必须进行 HLA 组织配型， 异基因骨髓移植 到 1998 年世界范围内已进行了 82780 例，且以每年 5000 例以上的速度在增长，目前已超过 100000 例， 其中 50% 为外周血造血干细胞移植。

12  骨髓库的建立  世界骨髓库： 40 多个国家， 70 多个骨髓库， 1000 多 万的捐献者资料。每年有 10 万以上患者进行查询。  中华骨髓库：全国建立了 31 个省级分库、认定了 29 个 HLA 组织配型实验室、 7 个高分辨实验室和 1 个质量控 制实验室；可用于为患者检索服务的 HLA 分型资料 150 多万人份。

13  与 HLA 相关的输血性疾病或反应： 1. 非溶血性输血反应 2. 同种异体输血术后感染 3. 输血相关急性肺损害 4. 输血相关移植物抗宿主病 5. 血小板输注无效 6. 输血后紫癜 7. 慢性良性粒细胞减少症

14  不能排除 HLA 为致病因素的疾病或反应： 1. 新生儿同种异体血小板减少症 2. 新生儿同种异体粒细胞减少症

15  非溶血性输血反应： 1. 体内产生 HLA 抗体 2. 体内循环中有可溶性 HLA 抗原和其它生物活 性调节物 3. 发热、寒战、少尿、输注无效等

16  同种异体输血术后感染 1. 同种异体白细胞免疫活性作用，下调受者的免疫 状况，使易发生感染； 2. 血液储存时，白细胞颗粒或膜上释放可溶性生物 活性调节物进入红细胞上清液； 3. 可溶性 HLA 抗原分子进入循环血浆； 4. 同种异体输血引起器官功能失调，使易发生感染。

17  输血相关急性肺损害 发病率： 1/1120-1/2000 危险因素：恶性血液疾病（ P<0.0004) 心血管疾病 (P<0.0006) 血小板存放过久 (P=0.014) 部分发病者抗白细胞抗体阳性 发病机制： 病人原有损害, 血液中脂质致敏活动（ lipid priming activity ）增加； 与 HLA 抗体、粒细胞抗体有关； 激活中性粒细胞 → 黏附肺上皮细胞 → 释放损伤物质 → 通透增加 → 肺水肿 症状和体症： 输血后 1-6 小时发病 急性呼吸系统窘迫综合症：胸闷，气急、呼吸困难；肺气肿；低氧血症； （ TNF-  ） 死亡率： 10%

18  TA-GVHD  与受血者免疫状态有关： TA-GVHD 发生于免疫 系统严重缺陷或严重抑制的受血者；  与输注淋巴细胞数量有关：输入供者淋巴细胞越 多，病情越重，死亡率越高；  与供受者 HLA 单倍型基因有关：一级亲属间（父 母与子女）输血合并 TA-GVHD 的危险性比非亲属 间输血高 11-21 倍。  处理：使用辐照血，成分血，滤白。

19  血小板输注无效 HLA 抗体是引起血小板输注无效最主要的原因， 而 HLA －Ⅰ类抗体是最常见的免疫因素, 占所有免 疫因素的 80 % 和所有病因的 11.7 %, 患者反复输 注含有白细胞的血液制品, 体内可能产生同种 HLA －Ⅰ类抗体。该抗体可结合输人体内的供者血小 板, 引起供者血小板破坏和快速清除, 导致血小板 输注无效。如果降低白细胞的输入数量, 可减少 H L A 抗体同种免疫的发生。每次输人的血液制品 中白细胞数量如能控制在 10-15X10 4 之内, 则 HLA 抗体可从 40 － 50 ％ 降至 10-20 ％。

20  自身免疫疾病  传染病  癌症

21 疾 病 HLA 相对危险率（ RR ） 与 I 类其他抗原相关的疾病 亚急性甲状腺炎 B3513,6 寻常型牛皮癣 Cw613.3 血色素沉着病 A38.2 重症肌无力 B84.4

22 疾 病 HLA 相对危险率（ RR ） 与 I 类 HLA-B27 抗原相关的疾病 强直性脊柱炎 B27103.5 Reiter 氏病 B2737.0 沙门氏菌感染后的关节炎 B2729.7 耶尔森菌感染后的关节炎 B2717.6 前葡萄膜炎 B2714.6

23 疾 病 HLA 相对危险率 （ RR ） 与Ⅱ类抗原相关的疾病 淋巴瘤甲状腺炎 DR53.2 类风湿性关节炎 DR45.8 疱疹样皮肤病 DR356.4 慢性活动性肝炎 DR313.9 粥样泻 DR310.8 干燥综合征 DR39.7 阿狄森氏病 DR36.3 胰岛素依赖型糖尿病 DR35.0 DR46.8 DR3/414.3 DR20.25 DR3 ， DQ8100.0

24 疾 病 HLA 相对危险率 （ RR ） 甲状腺毒症 DR33.7 肺 - 肾综合征 DR213.1 结核样型麻风 DR28.1 多发性硬化症 DR24.8 嗜睡病 DR2100.0 甲状腺毒症 DR33.7 肺 - 肾综合征 DR213.1 结核样型麻风 DR28.1

25  疟疾 HLA-B53 有保护作用  乙型和丙型肝炎 HLA-DRB1*1301-02 有抵抗力  EBV 传染性单核细胞增多症的病原进入细胞感染 B 细胞， 除了 CD21 还需要 HLA-DR ，已经证实， HLA-DR 的可以被 HLA-DP 替代，或者 HLA-DQ 共同作用 EB 病毒的受体。这 些发现说明个体表达 HLA-DR ， -DP 或者 -DQ 提高了受 EB 病毒感染的可能性

26  乳腺癌。影响乳腺癌因素的 HLA 基因无关。然而，在美国 发现两个 HLA 类 II 基因， HLA-DQB * 03:03:02 和 HLA- DRB1 *11 ，在白种人乳腺癌发生中，有一定的保护作用。  宫颈癌。由感染人类乳头状瘤病毒（ HPV ）引起。已经表 明，患者中存在 HLA-DQB1 * 06:02 和 DRB1 * 15:01 无法 清除 HPV 感染。然而，存在 HLA 等位基因 DRB1 * 13:01 和 13:02 ，可防止由 HPV 感染引起的癌症。

27  强大的移植物抗白血病 / 肿瘤（ GVT/GVL ）效应在 肿瘤治疗中起到积极作用。  发病机制：目前尚不清楚，但 GVL 与 GVHD 均有供 体 T 淋巴细胞识别主要或次要组织相容性抗原引起。

28  通过改变细胞的 HLA 的表达（外源导入相关基因） 而诱导机体主动免疫。  HLA 分子的表达下降或基因重派缺失，进行免疫逃 逸。

29 疾 病 补体基因（或基因缺陷）和相关单 倍体 C2 缺乏症 C2QO ， HLA-A25-B18-DR2-CS42 发作性睡眠德国白种人 HLA-B-DR2-CS31 欧洲人 BfS 、 C4A3 、 C4B1 ，常与 DR2 连锁不平衡 全身性红斑狼疮（ SLE ） C4AQO （尤与 DR2 同时出现）， C4BQO 胰岛素依赖性糖尿病（ IDDM ） BfF1 ， C4QO ， C4B3 HLA-B8-DR3-CS01-GLO2 HLA-B18-DR3-C （ F1 ） 30 HLA-B15-DR4-CS33 HAL-B38-DR4-CS21 慢性活动性肝炎 C4AQO ， C4BQO HLA-A1-B8-DR3-CS01-GL02 麸质过敏性肠病（或乳糜泻， GSEP ） HLA-B8-DR3-CS01 HLA-B44-DR7-CF31 Graves 病 HLA-B8-DR3-CS01 HLA-B18-DR3-C （ F1 ） 30 先天性肾上腺增生综合症（ CAH ） HLA-B14-DR1-CS2 （ 1 ， 2 ） HLA-B47-DR7-CF031 与疾病相关的基因及单倍体 与疾病相关的基因及单倍体

30  使用 ATG 、 Flud 、甲强龙和全身照射使 HLA 单倍 型骨髓移植排斥率由 40% 降到 0-5%  South Carolina 大学报告预处理用 ATG ， 210 例移 植病人植入率是 97%  体内和体外去 T 相结合，体外加抗体 T10B9 ，选择 性去 处引起 GVHD 的 T 细胞，移植后使重度 GVHD 发生由 70% 降至 10-20% ，临床经验支持选 择去除 T 细胞有利于单倍型移植的成功

31  Clin MACS 对 CD34 阳性细胞筛选，在单倍型移植 中 CD34 细胞数达到 10×106/kg 以上，除快速重建 造血外，并有特异杀伤自身 MHC-1 类抗原的细胞 毒前体细胞，克服 HVGR ，增加植入  Aversa 研究小组指出大剂量 CD34 细胞与相对低 毒性的 ATG ， Flud, 塞替派使用，使 90% 以上患者 持续植入， 1 月内移植相关死亡 10%

32  使用 ClinMacs 在分离纯化 CD34 细胞可去除 4-5 个对数 T 细 胞，在移植物中 CD3 细胞仅为 1-5×104/kg 水平，提高了临 床结果  单倍体去 T 细胞移植实验模型和临床试验中发现异基因反 应性 NK 细胞输入和 KIR 不合植入物提高移植后疗效，增加 植入率，降低急性重度 GVHD ，减少复发率，在 20 例 KIR 不合急性非淋巴白血病，无复发病例，无病存活 率达 60% ，这些病例具备植入率高，急性重度 GVHD 降低的特 点

33  HLA 的配型 & 移植手术的成功率  HLA-A + HLA-B + HLA-DRB1 6 个抗原对偶基因配对的肾 脏移植，有最少的早期排斥现象。  排斥发生次數与 HLA 配对相合數目相关， HLA-DRB1 配对 不合对于移植后 3 个月的肾脏有很大的影响，而 HLA-B 配 对不合则和移植物长期的狀况有关。 (Zhou et al., 1993)  HLA-A+B+DRB1 配对完全不合的肾脏移植病患，十年移 植物存活率比完全配对相合者降低 17% 。

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35  抗艾滋病病毒药物阿巴卡韦作用于在免疫系统中被称为人 类白细胞抗原（ HLAS ）的分子，特别是 HLA-B*5701 抗 原，其能帮助机体区别自身蛋白和外来蛋白。然而阿巴卡 韦能导致 HLA-B*5701 抗原将某些自身蛋白显示为外来蛋 白。因为机体不能像以前一样识别这些自身蛋白，它便错 误的把他们当外来蛋白处理，导致机体试图破坏自身组织。 HLA-B*5701 被认为是阿巴卡韦导致严重反应的一个风险 因素。

36  HLA-B*1502 与卡马西平等抗癫痫药的不良反应  HLA-B*5801 与别嘌醇等

37  B*57:01 & HIV  B57 基因可减慢艾滋病病程  HLA & HBV  HLA & 自身免疫性肝炎

38  抗癫痫药物卡马西平引起的药疹与 HLA-A*3101 基因之间 的关系 Mushiroda 等人在接受卡马西平治疗的日本癫痫患者中进行了 一项研究，在发生了药疹的 61 例患者中， 37 位（大约 61% ）被 发现携带 HLA-A*3101 基因。相比之下，在 376 例没有发生药疹 的患者中， 329 位（大约 88% ）被发现缺失 HLA-A*3101 基因。

39  随着对 HLA 的研究深入， HLA 与个体，疾病间的联 系背不断发现。与之有效的治疗及应用手段，对人 类健康的进步有着重要的意义。