降钙素原及其临床应用 山东省千佛山医院 解建. 降钙素原（ Procalcitonin, PCT) PCT 是什么？  降钙素的前体，生理情况下由甲状腺合成与分 泌，感染时多种组织均可产生；  PCT 的稳定性高，检测不受激素治疗的影响。 PCT 临床意义：  PCT 是检测全身感染（细菌、真菌等）的有效.

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1 降钙素原及其临床应用 山东省千佛山医院 解建

2 降钙素原（ Procalcitonin, PCT) PCT 是什么？  降钙素的前体，生理情况下由甲状腺合成与分 泌，感染时多种组织均可产生；  PCT 的稳定性高，检测不受激素治疗的影响。 PCT 临床意义：  PCT 是检测全身感染（细菌、真菌等）的有效 标志物；  PCT 用于脓毒症的诊断和治疗的监测；  PCT 指导临床抗生素的合理应用。 Severe sepsis Septic shock

3 After P. Linscheid, Endocrinology 2003 健康人血液中浓度非常低， < 0.05ng/ml ； 当细菌感染时， PCT 可生成并释放入血液循环。 PCT 降钙素原（ Procalcitonin, PCT)

4 病毒感染时释放的 IFN-  抑制 PCT 生成，因此病毒感染时 PCT 水平正常或仅轻微上升。 细菌感染时 PCT 的生成和释放具高度特异性 细菌

5 PCT 的血液动力学 Brunkhorst FM et al., Intens. Care Med (1998) 24: 888-892  峰值最高可达 1000 ng/ml ；  半衰期 : 接近 24 h ；  不受肾功能状态的影响。  快速：感染开始后 3h 即可测得， 6~12h 后达到峰值；

6 脓毒症相关诊断标准 2 、严重脓毒症 1 、 Septic Shock 脓毒性休克 严重脓毒症 + 补液 不能纠正的低血压 脓毒症 + 急性器官功能不全

7 脓毒症相关诊断标准 4 、 SIRS （全身炎症反应综合征） ①体温 :> 38 ℃ 或 < 36 ℃； ② 心率 > 90/min ； ③呼吸频率 > 20min ，或过度通气 (PaCO 2 <32mmHg) ④ 白细胞 > 12,000 或 < 4,000/mm3 ， 或 > 10% 未成熟中性粒细胞。 3 、 Sepsis （ 脓毒症） SIRS+ 感染

8 7% SIRS 16% Sepsis 20% Severe Sepsis* 46% Septic Shock* Rangel-Frausto et al. (JAMA 1995) 不同阶段的死亡率 : *= Dx. includes Organ Dysfunction The Golden Hours 死亡率随病情严重程度加重而上升

9 严重脓毒症 — 对人类的威胁日趋严重 严重脓毒症在美国：每年有 75.1 万例； 每年的发病率增加 1.5% ； 死亡率： 28.5% = 21.5 万例 / 年； 每年每个病人平均花费： $22,100 美元； 总费用： $16,7 亿美元。 (Angus et al 2001, 29(9): 1303-1310)

10 脓毒症早期治疗的重要性 Lundberg et al, Crit.Care Med. 1998 开始治疗时间 死亡率（ % ） 1h 以后开始使用儿茶酚胺 70% 1h 以内开始使用儿茶酚胺 39%

11 常用的诊断细菌感染的方法 临床症状和体征（体温，心率，呼吸等） -- 没有特异性 病原学检查（血培养） -- 检出率低，低于 35% ，且费时 实验室指标（ WBC ， CRP 等） -- 特异性 / 灵敏度低

12 PCT 与病情严重程度高度相关 脓毒症 Sepsis 和 器官功能不全

13 50 40 30 20 10 0 No Sepsis Severe Sepsis Septic Shock PCT (ng/ml) n = 19 n = 8 n = 22 n = 96 Zeni et al. Clin Intens Care (1994), suppl. PCT 与病情严重程度高度相关

14 不同的标志物的动力学变化 -- 内毒素刺激人体试验 Reinhart K, et al. Crit Care Clin 2006;22;503-519 PCT 特点  快速、高特异性增长 脓毒症时， 3~6h 即可检测 到其水平的增长；  快速衰减 半衰期约 20~24 h ， 可以快速反映治疗效果 在疾病监测方面， PCT 有着自然的优势 !

15 All kind of hospitalized patients 12 studies AUC PCT > AUC CRP (p < 0.05)  PCT ： 灵敏度： 88 ％ 特异性： 81 ％  CRP ： 灵敏度： 75 ％ 特异性： 67 ％ CRP ：特异性低，为急性时相反应标志物 PCT ：细菌感染的生物标志物

16 Harbarth S. Am J Respir Crit Care Med 2001 PCT 提高临床诊断细菌感染和脓毒症的正确率 把 PCT 加入诊断标准后，诊断正确率从 0.77 提 高到 0.94 ，单独 PCT ，诊断正确率 0.92 PCT+CRP+IL-6+IL-8 CRP+IL-6+IL-8

17 PCT 是诊断脓毒症的重要参数 实验室检查对 ICU 脓毒症诊断的评价 (%) 参数灵敏度特异性阴性预测值阳性预测值 PCT (1 ng/mL)89949094 IL-6 (50 pg/mL)65797174 CRP (100 mg/L)71787475 Lactate (2 mmol/L)40775861 在诊断界限值内的患者数量. 相比其它参数， PCT 的诊断灵敏度和特异性最高！

18 PCT (ng/ml) 样本数量 0 20 40 60 80 <0.1 0.1 0.2 0.3 0.5 0.4 >= 4.1 0.7 0.6 1.3-1.6 0.8-1.21.7-2 2.1-3 3.1- 4 SLE without infection (n = 226) AAV without infection (n = 99) AAV with infection (n = 16) Eberhard et al. Arthritis Rheum (1997) 鉴别诊断 : 自动免疫性疾病与感染的急性期

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20 鉴别诊断 : 细菌性与病毒性脑膜炎

21 理想的脓毒症诊断标记物的要求 快速反映病情发展 检测方便，耗时短 特异性和灵敏度都高 可以量化反映疾病的程度 PCT

22 PCT 能提供脓毒症患者重要的预后信息 Sepsis SIRS 1 、 sepsis 初始 PCT 水平 > 1ng/ml A ：快速下降 到 PCT < 1 ng/ml 代表 预后良好 B ：下降缓慢甚至不下降 不 <1ng/ml 表示预后差！ 2 、 SIRS C ：不上升，或仅有短时 >1ng/ml Harbarth S et al. Am J Respir Crit Care Med 2001, 164: 396-402

23 腹膜炎患者，持续升高的 PCT 水平，提示比较差的预 后（程度加重，死亡） 连续监测 PCT 浓度可更好的评估患者的预后

24 严重创伤并发脓毒症患者 PCT 呈快速下降趋势，预示 着成功的治疗效果（感染控制、存活） 连续监测 PCT 浓度可更好的评估患者的预后 截肢手术

25 PCT 低或渐减 PCT 渐增 报警值 : 所有数值 > 1.0ng/ml, 从 第一天高于 1.0ng/ml 时开始计算 非报警值：从第一天高于 1.0ng/ml 时开始减少, 并以后数值 均 <1.0ng/ml 共 472 病人 (343 PCT > 1.0ng) 中位数生存者死亡者 PCT2.7ng/ml16.0ng/ml CRP154.0 mg/L173.5 mg/L WBC14.0 10 9 /L16.0 10 9 /L Jensen et al., Crit Care Med, 2006 PCT 浓度可协助预测 ICU 病房中脓毒症患者 存在的死亡风险 结论 : PCT 水平上升每天 ≥1.0ng/ml 是 90d 生存率的独立指标。且 PCT 水平每天的改变可鉴定 ICU 病房中处于高危的重症病人。相对的， CRP 和 WBC 并不能提供相似的功能。

26 PCT 值与感染 / 脓毒症的严重度相关 诊断细菌感染 监测病程、用药效果 评估预后 指导抗生素使用

27 PCT (ng/ml) 临床参考值 Normal healthy individuals< 0.5 (<0.1) Chronic inflammation< 0.5-1 Viral infection< 0.5-1 Locally restricted or moderate bacterial infection, SIRS< 0.5-2 Bacterial infection with systemic inflammation (sepsis) 1-10 Severe systemic inflammation, severe sepsis, septic shock, MODS 2-1000 (>10)

28 除了诊断和评估感染患者 的病情之外， PCT 还能用 于指导抗生素的应用。 PCT 的重要性

29 PCT 能及时反映抗生素是否有效 几种临床典型抗生素使用后情况的 PCT 反应 (n=109) F. Stüber, University Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001 抗生素有效组 更换抗生素后有效组 治疗失败组

30 呼吸道感染抗生素处方量（ /1000 人 /d ） 欧洲抗生素使用现状 呼吸道感染治疗的 70% 处方为抗生素，而大部分实际是病毒感染 研究 * 显示，使用 PCT 监测后，抗生素用量减少 50% ，而结果相同。 * Lancet 2004;363 (9409): 600-7. BDN no. 756

31 PCT 可以有效减少脓毒症中抗生素的使用 (F. Stüber, Uni Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001) Costs of diagnostics: 80 TDM; Cost reduction AB : -120 TDM Consolidated costs : -40 TDM/ Year Costs of antibiotic treatment in the ICU 1996/97 until 1999/2000

32 PCT 可以有效减少脓毒症中抗生素的使用 (F. Stüber, Uni Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001) There was no negative influence of the shortening of the antibiotic treatment on the outcome Outcome: Time on ICU, recurrent AB treatment, mortality

33 使用 PCT 后，疗程缩短 54%  在结果相同的情况下，疗程缩短 – 从 13d 到 6d PCT 可帮助缩短抗生素疗程

34 PCT 指导 ICU 患者的抗生素应用 Hochreiter et al., Anaesthesist 2008;57:571-577 标准 : 如果临床感染的症状和体征改善 - 并且 PCT ≤ 1 ng/ml - 或者 3d 后 PCT 下降超过初始值 25~35% (>1ng/ml) = 建议结束抗生素治疗

35 Hochreiter et al., Anaesthesist 2008;57:571-577 抗生素治疗时间 : - PCT 组： 5.9 ± 1.7 d - 对照组： 7.9 ± 0.5 d = 无明显副作用。 5~8d 就足够了吗？ PCT 指导 ICU 患者的抗生素治疗

36 干预 : 如果 PCT 在此之前 3d ，下降超过初始值的 90 ％以上， 停止使用抗生素。 结果 : - 抗生素 3.5d 短疗程 - 死亡率相似 (n= 79, p = 0.15) PCT 的使用， 可以缩短感染患者的抗生素治疗时间 Nobre et al, Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(5):498-505

37 5~8d 就足够了 吗 ? Nobre et al, Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(5):498-505 PCT 的使用， 可以缩短感染患者的抗生素治疗时间

38 在感染患者的治疗期间, PCT 浓度当然是重要的！ ( 无论是下降, 还是增加 ) PCT 的使用， 可以缩短感染患者的抗生素治疗时间

39 抗生素使用后的第 3 天 : “ 更改或不更改抗生素 ” 如果 PCT 下降 : 不更改抗生素治疗！ 如果 PCT 不下降 : 更改抗生素治疗 ! PCT 的使用， 可以缩短感染患者的抗生素治疗时间

40 抗生素使用后的第 7 天： “ 要么停止，要么更改！ ” 1 、停止治疗 - - 感染的临床体征消失 - -PCT 显著下降或＜ 0.1 ng/ml. 2 、更改抗生素疗法 - -PCT 没有下降（ > 1 ng/ml 或 > 初始值的 60% ） - - 临床资料显示有感染迹象 - - 病人有感染的高风险因素（免疫抑制，...... ） PCT 的使用， 可以缩短感染患者的抗生素治疗时间

41 小结 : 降钙素原 PCT 感染后快速升高，控制后快速下降 高度特异性和灵敏度 升高水平与病情严重程度正相关 检测方便, 体内和体外都很稳定 必须结合临床解释结果 PCT 无疑是目前最好的 “ 脓毒症标记物 ” * ！ * Dr M. Meisner

42 PCT 对于细菌感染 / 脓毒症，目前是最好的生物学指标 细菌感染后 快速升高 细菌感染时的高灵敏 性和特异性 感染的严重程度 快速反映抗生 素的治疗效果 早期诊断 改善细菌感染 / 脓毒 症的诊断准确性 疾病严重程度 及预后评估 治疗决策的支持

43  结合每个患者的临床情况；  考虑到影响 PCT 水平的因素；  想到疾病的 动态过程 ( PCT 水 平的变化 ) ；  局部感染 必须采用更敏感的方 法和 更低的界限值。 如何解读 PCT 结果

44 0.1 1 10 PCT (ng/ml) ControlNo InfectionInfection PCT 范围 Morgenthaler et al.: Clin Lab (2002) 48:263-270 0.5ng/ml 0.1ng/ml

45 除细菌感染外，其它导致 PCT 升高的因素 非细菌性 PCT 升高的情况 : 1 、 < 48h 的新生儿 -- 生理性一过性峰值。 2 、创伤后炎症综合症 : 多发性创伤, 大面积烧伤, 大手术后 ( 心脏, 移植, 腹部 ) 。 3 、使用致炎细胞因子治疗后（ OKT3 、注射 TNFα 、 IL-2 、抗淋巴细胞球蛋白）。

46 除细菌外，其它导致 PCT 升高的因素 非细菌性 PCT 升高的情况 : 4 、某些肿瘤（甲状腺髓样细胞癌, 小细胞肺癌和 支气管癌）。 5 、长时间循环衰竭（心源性休克, 出血性休克, 热休克）。 6 、非典型性肺炎（肺炎支原体、肺炎衣原体） -- --- 6 、非典型性肺炎（肺炎支原体、肺炎衣原体） -- ---PCT 略微增加。

47 有细菌感染而 PCT 不升高 感染早期 (>6~12 h 后重复检测 !) 亚急性细菌性心内膜炎 局部感染

48 PCT 与真菌感染  Candida ( 念珠菌 ) 念珠菌相关的脓毒症并没 有显现出一致性的上升  Aspergillosis ( 曲霉菌 ) PCT 会延迟上升 第一天 平均 < 0.7 ng/ml 第五天 平均 > 1.5 ng/ml 重症医学杂志.2006;32:1577-83 细菌血症念珠菌血症

49 对 PCT 检测结果的影响  受以下因素影响 甲状腺功能 是功能性甲状腺髓样癌的肿瘤标志物 肾功能 严重肾功能受损者中水平较高  不受以下因素影响 类固醇药物 自身免疫性疾病 年龄、性別 免疫功能低下状态：肝硬化、 HIV 感染

50 France 法国 急性细菌性脑膜炎实用指南 Germany 德国 Sepsis 诊疗指南 LRTI 诊疗指南 Spain 西班牙 SEUP ( 西班牙儿科急诊协会 ) 把 PCT 列入婴儿原因不明发热 (FWS) 诊断树中 Sweden 瑞典 瑞典 Sepsis 诊疗指南 USA 美国 成人发热评估指南 PCT in Guidelines

51 判别 PCT 结果的主要原则 : 1 、如果 PCT 较低 ( 非 ICU<0.1ng/ml ， ICU<0.3ng/ml) -- 患者严重感染的可能性不大，是 否应用抗生素需根据临床实际考虑。 2 、 PCT 越高 -- 越有可能是脓毒症和严重的感染， 抗生素紧急推荐！ 3 、 如果 PCT 下降 -- 炎症得到控制；否则炎症继续 ，如果升高，可能是炎症加重的表现。

52 小结 PCT 是最好的脓毒症标记物，必须结合临床解 释结果； 早期可靠的 sepsis 的诊断方法； 鉴别全身性感染还是局部感染以及感染的严重 程度； 对病情进展、治疗效果和预后评估非常有效； 指导抗生素合理应用。

53 Thank you for your attention Roche Diagnostics Ltd. CH-6343 Rotkreuz Switzerland This presentation is our intellectual property. Without our written consent, it shall neither be copied in any manner, nor used for manufacturing, nor communicated to third parties. COBAS and LIFE NEEDS ANSWERS are trademarks of Roche