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降钙素原及其临床应用 山东省千佛山医院 解建
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降钙素原（ Procalcitonin, PCT) PCT 是什么？ 降钙素的前体，生理情况下由甲状腺合成与分 泌，感染时多种组织均可产生； PCT 的稳定性高，检测不受激素治疗的影响。 PCT 临床意义： PCT 是检测全身感染（细菌、真菌等）的有效 标志物； PCT 用于脓毒症的诊断和治疗的监测； PCT 指导临床抗生素的合理应用。 Severe sepsis Septic shock
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After P. Linscheid, Endocrinology 2003 健康人血液中浓度非常低， < 0.05ng/ml ； 当细菌感染时， PCT 可生成并释放入血液循环。 PCT 降钙素原（ Procalcitonin, PCT)
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病毒感染时释放的 IFN- 抑制 PCT 生成，因此病毒感染时 PCT 水平正常或仅轻微上升。 细菌感染时 PCT 的生成和释放具高度特异性 细菌
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PCT 的血液动力学 Brunkhorst FM et al., Intens. Care Med (1998) 24: 888-892 峰值最高可达 1000 ng/ml ； 半衰期 : 接近 24 h ； 不受肾功能状态的影响。 快速：感染开始后 3h 即可测得， 6~12h 后达到峰值；
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脓毒症相关诊断标准 2 、严重脓毒症 1 、 Septic Shock 脓毒性休克 严重脓毒症 + 补液 不能纠正的低血压 脓毒症 + 急性器官功能不全
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脓毒症相关诊断标准 4 、 SIRS （全身炎症反应综合征） ①体温 :> 38 ℃ 或 < 36 ℃； ② 心率 > 90/min ； ③呼吸频率 > 20min ，或过度通气 (PaCO 2 <32mmHg) ④ 白细胞 > 12,000 或 < 4,000/mm3 ， 或 > 10% 未成熟中性粒细胞。 3 、 Sepsis （ 脓毒症） SIRS+ 感染
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7% SIRS 16% Sepsis 20% Severe Sepsis* 46% Septic Shock* Rangel-Frausto et al. (JAMA 1995) 不同阶段的死亡率 : *= Dx. includes Organ Dysfunction The Golden Hours 死亡率随病情严重程度加重而上升
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严重脓毒症 — 对人类的威胁日趋严重 严重脓毒症在美国：每年有 75.1 万例； 每年的发病率增加 1.5% ； 死亡率： 28.5% = 21.5 万例 / 年； 每年每个病人平均花费： $22,100 美元； 总费用： $16,7 亿美元。 (Angus et al 2001, 29(9): 1303-1310)
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脓毒症早期治疗的重要性 Lundberg et al, Crit.Care Med. 1998 开始治疗时间 死亡率（ % ） 1h 以后开始使用儿茶酚胺 70% 1h 以内开始使用儿茶酚胺 39%
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常用的诊断细菌感染的方法 临床症状和体征（体温，心率，呼吸等） -- 没有特异性 病原学检查（血培养） -- 检出率低，低于 35% ，且费时 实验室指标（ WBC ， CRP 等） -- 特异性 / 灵敏度低
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PCT 与病情严重程度高度相关 脓毒症 Sepsis 和 器官功能不全
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50 40 30 20 10 0 No Sepsis Severe Sepsis Septic Shock PCT (ng/ml) n = 19 n = 8 n = 22 n = 96 Zeni et al. Clin Intens Care (1994), suppl. PCT 与病情严重程度高度相关
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不同的标志物的动力学变化 -- 内毒素刺激人体试验 Reinhart K, et al. Crit Care Clin 2006;22;503-519 PCT 特点 快速、高特异性增长 脓毒症时， 3~6h 即可检测 到其水平的增长； 快速衰减 半衰期约 20~24 h ， 可以快速反映治疗效果 在疾病监测方面， PCT 有着自然的优势 !
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All kind of hospitalized patients 12 studies AUC PCT > AUC CRP (p < 0.05) PCT ： 灵敏度： 88 ％ 特异性： 81 ％ CRP ： 灵敏度： 75 ％ 特异性： 67 ％ CRP ：特异性低，为急性时相反应标志物 PCT ：细菌感染的生物标志物
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Harbarth S. Am J Respir Crit Care Med 2001 PCT 提高临床诊断细菌感染和脓毒症的正确率 把 PCT 加入诊断标准后，诊断正确率从 0.77 提 高到 0.94 ，单独 PCT ，诊断正确率 0.92 PCT+CRP+IL-6+IL-8 CRP+IL-6+IL-8
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PCT 是诊断脓毒症的重要参数 实验室检查对 ICU 脓毒症诊断的评价 (%) 参数灵敏度特异性阴性预测值阳性预测值 PCT (1 ng/mL)89949094 IL-6 (50 pg/mL)65797174 CRP (100 mg/L)71787475 Lactate (2 mmol/L)40775861 在诊断界限值内的患者数量. 相比其它参数， PCT 的诊断灵敏度和特异性最高！
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PCT (ng/ml) 样本数量 0 20 40 60 80 <0.1 0.1 0.2 0.3 0.5 0.4 >= 4.1 0.7 0.6 1.3-1.6 0.8-1.21.7-2 2.1-3 3.1- 4 SLE without infection (n = 226) AAV without infection (n = 99) AAV with infection (n = 16) Eberhard et al. Arthritis Rheum (1997) 鉴别诊断 : 自动免疫性疾病与感染的急性期
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鉴别诊断 : 细菌性与病毒性脑膜炎
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理想的脓毒症诊断标记物的要求 快速反映病情发展 检测方便，耗时短 特异性和灵敏度都高 可以量化反映疾病的程度 PCT
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PCT 能提供脓毒症患者重要的预后信息 Sepsis SIRS 1 、 sepsis 初始 PCT 水平 > 1ng/ml A ：快速下降 到 PCT < 1 ng/ml 代表 预后良好 B ：下降缓慢甚至不下降 不 <1ng/ml 表示预后差！ 2 、 SIRS C ：不上升，或仅有短时 >1ng/ml Harbarth S et al. Am J Respir Crit Care Med 2001, 164: 396-402
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腹膜炎患者，持续升高的 PCT 水平，提示比较差的预 后（程度加重，死亡） 连续监测 PCT 浓度可更好的评估患者的预后
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严重创伤并发脓毒症患者 PCT 呈快速下降趋势，预示 着成功的治疗效果（感染控制、存活） 连续监测 PCT 浓度可更好的评估患者的预后 截肢手术
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PCT 低或渐减 PCT 渐增 报警值 : 所有数值 > 1.0ng/ml, 从 第一天高于 1.0ng/ml 时开始计算 非报警值：从第一天高于 1.0ng/ml 时开始减少, 并以后数值 均 <1.0ng/ml 共 472 病人 (343 PCT > 1.0ng) 中位数生存者死亡者 PCT2.7ng/ml16.0ng/ml CRP154.0 mg/L173.5 mg/L WBC14.0 10 9 /L16.0 10 9 /L Jensen et al., Crit Care Med, 2006 PCT 浓度可协助预测 ICU 病房中脓毒症患者 存在的死亡风险 结论 : PCT 水平上升每天 ≥1.0ng/ml 是 90d 生存率的独立指标。且 PCT 水平每天的改变可鉴定 ICU 病房中处于高危的重症病人。相对的， CRP 和 WBC 并不能提供相似的功能。
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PCT 值与感染 / 脓毒症的严重度相关 诊断细菌感染 监测病程、用药效果 评估预后 指导抗生素使用
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PCT (ng/ml) 临床参考值 Normal healthy individuals< 0.5 (<0.1) Chronic inflammation< 0.5-1 Viral infection< 0.5-1 Locally restricted or moderate bacterial infection, SIRS< 0.5-2 Bacterial infection with systemic inflammation (sepsis) 1-10 Severe systemic inflammation, severe sepsis, septic shock, MODS 2-1000 (>10)
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除了诊断和评估感染患者 的病情之外， PCT 还能用 于指导抗生素的应用。 PCT 的重要性
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PCT 能及时反映抗生素是否有效 几种临床典型抗生素使用后情况的 PCT 反应 (n=109) F. Stüber, University Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001 抗生素有效组 更换抗生素后有效组 治疗失败组
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呼吸道感染抗生素处方量（ /1000 人 /d ） 欧洲抗生素使用现状 呼吸道感染治疗的 70% 处方为抗生素，而大部分实际是病毒感染 研究 * 显示，使用 PCT 监测后，抗生素用量减少 50% ，而结果相同。 * Lancet 2004;363 (9409): 600-7. BDN no. 756
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PCT 可以有效减少脓毒症中抗生素的使用 (F. Stüber, Uni Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001) Costs of diagnostics: 80 TDM; Cost reduction AB : -120 TDM Consolidated costs : -40 TDM/ Year Costs of antibiotic treatment in the ICU 1996/97 until 1999/2000
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PCT 可以有效减少脓毒症中抗生素的使用 (F. Stüber, Uni Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001) There was no negative influence of the shortening of the antibiotic treatment on the outcome Outcome: Time on ICU, recurrent AB treatment, mortality
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使用 PCT 后，疗程缩短 54% 在结果相同的情况下，疗程缩短 – 从 13d 到 6d PCT 可帮助缩短抗生素疗程
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PCT 指导 ICU 患者的抗生素应用 Hochreiter et al., Anaesthesist 2008;57:571-577 标准 : 如果临床感染的症状和体征改善 - 并且 PCT ≤ 1 ng/ml - 或者 3d 后 PCT 下降超过初始值 25~35% (>1ng/ml) = 建议结束抗生素治疗
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Hochreiter et al., Anaesthesist 2008;57:571-577 抗生素治疗时间 : - PCT 组： 5.9 ± 1.7 d - 对照组： 7.9 ± 0.5 d = 无明显副作用。 5~8d 就足够了吗？ PCT 指导 ICU 患者的抗生素治疗
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干预 : 如果 PCT 在此之前 3d ，下降超过初始值的 90 ％以上， 停止使用抗生素。 结果 : - 抗生素 3.5d 短疗程 - 死亡率相似 (n= 79, p = 0.15) PCT 的使用， 可以缩短感染患者的抗生素治疗时间 Nobre et al, Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(5):498-505
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5~8d 就足够了 吗 ? Nobre et al, Am J Respir Crit Care Med. 2008;177(5):498-505 PCT 的使用， 可以缩短感染患者的抗生素治疗时间
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在感染患者的治疗期间, PCT 浓度当然是重要的！ ( 无论是下降, 还是增加 ) PCT 的使用， 可以缩短感染患者的抗生素治疗时间
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抗生素使用后的第 3 天 : “ 更改或不更改抗生素 ” 如果 PCT 下降 : 不更改抗生素治疗！ 如果 PCT 不下降 : 更改抗生素治疗 ! PCT 的使用， 可以缩短感染患者的抗生素治疗时间
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抗生素使用后的第 7 天： “ 要么停止，要么更改！ ” 1 、停止治疗 - - 感染的临床体征消失 - -PCT 显著下降或＜ 0.1 ng/ml. 2 、更改抗生素疗法 - -PCT 没有下降（ > 1 ng/ml 或 > 初始值的 60% ） - - 临床资料显示有感染迹象 - - 病人有感染的高风险因素（免疫抑制，...... ） PCT 的使用， 可以缩短感染患者的抗生素治疗时间
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小结 : 降钙素原 PCT 感染后快速升高，控制后快速下降 高度特异性和灵敏度 升高水平与病情严重程度正相关 检测方便, 体内和体外都很稳定 必须结合临床解释结果 PCT 无疑是目前最好的 “ 脓毒症标记物 ” * ！ * Dr M. Meisner
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PCT 对于细菌感染 / 脓毒症，目前是最好的生物学指标 细菌感染后 快速升高 细菌感染时的高灵敏 性和特异性 感染的严重程度 快速反映抗生 素的治疗效果 早期诊断 改善细菌感染 / 脓毒 症的诊断准确性 疾病严重程度 及预后评估 治疗决策的支持
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结合每个患者的临床情况； 考虑到影响 PCT 水平的因素； 想到疾病的 动态过程 ( PCT 水 平的变化 ) ； 局部感染 必须采用更敏感的方 法和 更低的界限值。 如何解读 PCT 结果
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0.1 1 10 PCT (ng/ml) ControlNo InfectionInfection PCT 范围 Morgenthaler et al.: Clin Lab (2002) 48:263-270 0.5ng/ml 0.1ng/ml
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除细菌感染外，其它导致 PCT 升高的因素 非细菌性 PCT 升高的情况 : 1 、 < 48h 的新生儿 -- 生理性一过性峰值。 2 、创伤后炎症综合症 : 多发性创伤, 大面积烧伤, 大手术后 ( 心脏, 移植, 腹部 ) 。 3 、使用致炎细胞因子治疗后（ OKT3 、注射 TNFα 、 IL-2 、抗淋巴细胞球蛋白）。
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除细菌外，其它导致 PCT 升高的因素 非细菌性 PCT 升高的情况 : 4 、某些肿瘤（甲状腺髓样细胞癌, 小细胞肺癌和 支气管癌）。 5 、长时间循环衰竭（心源性休克, 出血性休克, 热休克）。 6 、非典型性肺炎（肺炎支原体、肺炎衣原体） -- --- 6 、非典型性肺炎（肺炎支原体、肺炎衣原体） -- ---PCT 略微增加。
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有细菌感染而 PCT 不升高 感染早期 (>6~12 h 后重复检测 !) 亚急性细菌性心内膜炎 局部感染
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PCT 与真菌感染 Candida ( 念珠菌 ) 念珠菌相关的脓毒症并没 有显现出一致性的上升 Aspergillosis ( 曲霉菌 ) PCT 会延迟上升 第一天 平均 < 0.7 ng/ml 第五天 平均 > 1.5 ng/ml 重症医学杂志.2006;32:1577-83 细菌血症念珠菌血症
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对 PCT 检测结果的影响 受以下因素影响 甲状腺功能 是功能性甲状腺髓样癌的肿瘤标志物 肾功能 严重肾功能受损者中水平较高 不受以下因素影响 类固醇药物 自身免疫性疾病 年龄、性別 免疫功能低下状态：肝硬化、 HIV 感染
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France 法国 急性细菌性脑膜炎实用指南 Germany 德国 Sepsis 诊疗指南 LRTI 诊疗指南 Spain 西班牙 SEUP ( 西班牙儿科急诊协会 ) 把 PCT 列入婴儿原因不明发热 (FWS) 诊断树中 Sweden 瑞典 瑞典 Sepsis 诊疗指南 USA 美国 成人发热评估指南 PCT in Guidelines
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判别 PCT 结果的主要原则 : 1 、如果 PCT 较低 ( 非 ICU<0.1ng/ml ， ICU<0.3ng/ml) -- 患者严重感染的可能性不大，是 否应用抗生素需根据临床实际考虑。 2 、 PCT 越高 -- 越有可能是脓毒症和严重的感染， 抗生素紧急推荐！ 3 、 如果 PCT 下降 -- 炎症得到控制；否则炎症继续 ，如果升高，可能是炎症加重的表现。
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小结 PCT 是最好的脓毒症标记物，必须结合临床解 释结果； 早期可靠的 sepsis 的诊断方法； 鉴别全身性感染还是局部感染以及感染的严重 程度； 对病情进展、治疗效果和预后评估非常有效； 指导抗生素合理应用。
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