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IgG4 相关性疾病 2014-2-27
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定义 又称为 lgG4 阳性多器官淋巴细胞增生综合征 是一种与 lgG4 相关，累及多器官或或组织的慢性、进行性、 自身免疫性疾病 特征：一个或多个器官弥漫性肿大； 血清高 lgG4 血症； 组织中淋巴细胞和 lgG4+ 浆细胞浸润、伴随纤维化、 硬化改变。
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IgG4 IgG 是血清中免疫球蛋白主成分，约占血清中免疫球蛋白 总含量的 75% 。其中 40 ～ 50% 分布于血清中，其余分布 在组织中。免疫球蛋白 IgG ： IgG1 60 ～ 70% IgG2 15 ～ 20% IgG3 5 ～ 10% IgG4 1 ～ 7%
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认识历史 1995 年由 Yoshida 提出自身免疫性胰腺炎，并认为 该病的发病机制和自身免疫性因素相关。 2001 年首次介绍 AIP 与 IgG4 + 浆细胞的关系，提出唾 液腺、胆管和腹膜后组织等的类似病变， 活检标本显 示：大量 IgG4 阳性淋巴细胞浸润。 2003 年 Kamisawa 等首次引入 IgG4 相关性疾病的 概念， 又称为 IgG4 阳性多器官淋巴细胞增生综合征。 2010 年在 Autoimmun Rev 杂志上宣布该种疾病的 诞生。 Takahashi H ， Yamamoto M ， Suzuki C ， et al. The birthday of a new syndrome: IgG4-related diseases constitute a clinical entity ［ J ］. Autoimmun Rev ， 2010 ， 9:591-594.
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临床表现 中老年易患，男性多见 发热、 CRP 升高 较隐匿 临床谱广泛，包括多种疾病 症状因受累器官不同而异，伴器官肿大 多系统均能受累：胆道系统、眼周组织、肾脏、肺、 淋巴结、脑膜、主动脉、结肠、乳腺、前列腺、甲状 腺、心包和皮肤等 泪腺、唾液腺、胰腺最常见 多个器官受累常常不是同时出现
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相关疾病谱 已知疾病影响器官组织已知疾病影响器官组织 Mikulicz 综合征唾液腺和泪腺 AIP Ⅰ型胰腺 kuttner ’ s 肿瘤下颌下腺硬化性胆管炎胆管 嗜酸性血管中心性纤 维化 眼眶、甲状腺、腹膜 后、纵膈及其他组织 非结石硬化性胆囊炎胆囊 炎性假瘤眼眶、肺、肾及其他肝内胆管硬化、肝炎、 肝硬化等 肝脏 纵膈纤维化纵膈硬化性乳腺炎乳房 腹膜后纤维化腹膜后前列腺炎前列腺 主动脉周围炎主动脉硬化性脑膜炎 垂体炎 中枢神经系统 炎症性腹主动脉瘤腹主动脉淋巴结肿大淋巴结 特发性低补体肾间质 小管肾炎 肾间质炎性假瘤、间质肺炎肺脏
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MD （米库利次病） 1888 年，米库利次报道了 1 例对称性泪腺、腮腺和颌 下腺腺体肿胀为主要表现的病例，后来研究发现，肿 胀的腺体中有大量淋巴细胞浸润，称此病为米库利次 病。 长期以来， MD 被认为是干燥综合征的 1 种； 发现 MD 仅在累及器官方面与 ss 相近，而在临床症状、 并发症、自身抗体、免疫球蛋白／亚类）和组织病理 学 ( 纤维化和硬化的 IgG4 + 细胞百分比 ) 及治疗方面 与 SS 有很大差异
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MD 与 SS 比较 (1) 中老年，男性、女性均可发病，而 ss 则较多见于女性； (2) 患者有显著的泪腺、唾液腺肿胀增大，但口干症、眼 干症及关节痛症状相对较轻； (3) 更多的患者合并自身免疫性胰腺炎 (AIP) 、过敏性鼻炎 等自身免疫性疾病； (4)RF 、 ANA 、抗 SS-A/RO 、抗 SS-B/La 抗体发生率较低； (5) 血清 IgG4 水平显著升高，组织中有大量 IgG4+ 细胞浸 润；总 IgG 、 IgG 1 、 IgG2 、 IgE 均较 ss 显著增高，而 lgG3 、 lgA 、 lgM 则显著降低； (6) 组织具有典型纤维化和硬化； (7) 对糖皮质激素治疗反应敏感。 目前的研究多认为， MD 是 IgG4 相关性疾病
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AlP （自身免疫性胰腺炎） 慢性炎症性疾病； 胰腺弥漫性肿大，胰管广泛狭窄； 多见于老年男性； 轻微腹痛、周身不适、四肢乏力、恶心、厌食； 部分患者阻塞性黄疽（多由于胰腺头部炎症肿胀，压迫远 端越管导致狭窄所致）；
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AlP （自身免疫性胰腺炎） IgG4 相关性胰腺病变组织学特征： (1) 胰腺弥漫性间质纤维化呈辐射状； (2) 累及门静脉导致闭塞性静脉炎； (3) 胰腺腺泡萎缩； (4) 胰腺组织炎症细胞浸润； (5) IgG4 相关性 AIP 对激素治疗反应良好。
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腹膜后组织（ RPF ） 1905 年由法国学者 Albarran 提出； 多见于老年男性， 早期无明显表现， 表现为腹膜后组织纤维化、硬化而引起腹腔内空腔脏 器受压发生梗阻症状。 压迫肾、输尿管， 可导致肾盂积水， 引起腰部酸痛， 严重时可引起急性肾功能衰竭。 压迫肠管， 导致不完全或完全肠梗阻； 压迫下腔静脉，导致下肢水肿等；
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RPF 病理组织学： IgG4+ 淋巴细胞广泛浸润； 多中心淋巴滤泡形成； 组织硬化和纤维化。 血清学检查有 IgG4 淋巴细胞显著增高。 CT 可见脊柱两侧具有对称性软组织肿块。 B 超显示肾积水。 腹膜后纤维化患者多合并有 AIP 或 MD 并且多对激素治疗反应良好。
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垂体 IgG4 相关性垂体炎； 典型特征：垂体组织弥漫性肿大， 其间有大量 IgG4 阳性淋巴细胞浸润； 多见于老年人， 男性、女性均有发病； 垂体前叶、后叶、垂体柄均可受累； 临床表现无特异性， 多表现为倦怠、无力、身体疲 惫、体重减轻、厌食， 且可有不明原因的尿崩症；
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垂体 合并其他自身免疫性疾病， 如 AIP 、 MD 、 DM 等； 急性发作时可导致垂体功能衰竭，病情危重； 垂体激素不同程度降低， 激发试验减低、混乱； 血清学：血浆 IgG4 + 淋巴细胞显著增高； CT/MRI 示垂体弥漫性肿大， 垂体柄增厚变大； 淋巴结活检： 大量 IgG4 + 淋巴细胞组织浸润； 激素治疗后肿胀显著减小， 血浆 IgG4 水平降低；
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垂体 垂体肿大也见于淋巴细胞性垂体炎（ LYH ） 但 LYH 多见于年轻女性炎， 尤其是产后或怀孕时期 垂体活检 IgG4 阳性细胞进行鉴别诊断。 Haraguchi A ， Era A ， Yasui J ， et al. Putative IgG4-related pituitary disease with hypopituitarism and/or diabetes insipidus accompanied with elevated serum levels of IgG4 ［ J ］. Endocr J ， 2010 ， 57:719- 725.
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诊断 高度怀疑 1 ）对称性泪腺或者腮腺或颌 下腺肿大； 2 ）自身免疫性胰腺炎； 3 ）炎性假瘤； 4 ）腹膜后纤维化； 5 ）组织病理提示淋巴浆细胞 增生或怀疑 Castleman ’ s disease ； 怀疑 IgG4-RD 1 ）单侧泪腺或腮腺或颌下腺肿大； 2 ）眼部肿瘤样病变； 3 ）自身免疫性肝炎； 4 ）硬化性胆管炎； 5 ）前列腺炎； 6 ）间质性肺炎； 7 ）间质性肾炎； 8 ）甲状腺炎或甲减； 9 ） 垂体炎； 10 ）炎性动脉瘤； 11 ）硬脑膜炎； 12 ）纵膈纤维化；
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诊断 化验 血清 IgG4 升高（ >135mg/dl ） 活检 IgG4+ 浆细胞 / IgG4+ 浆细胞 >40% 提示 IgG4-RD 1. 不明原因的高丙种球蛋白血症 2. 低补体或存在免疫复合物 3.IgE 升高或嗜酸细胞增多 4.PET 发现瘤样病变或淋巴肿大
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诊断标准 1. 一个或多个器官出现弥漫性 / 局限性肿胀或肿块的临床 表现 2. 血清 IgG4 升高 浓度﹥ 135mg/dl 3. 组织病理学检查 （ 1 ）显著的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化 （ 2 ） IgG4+ 浆细胞浸润： IgG4+/IgG+ ﹥ 40% ， 且 IgG4+ 浆细胞﹥ 10 个 /HPF 1+2+3 确定诊断 1+3 很可能诊断 1+2 可能诊断
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IgG4 疾病病理表现共识 2012 年国际病理学界 诊断 IgG4-RD 主要依赖其组织病理学特征，其次标准是 其组织内的 IgG4+ 细胞计数及 IgG4+/ IgG+ 细胞比例。 IgG4 组织病理学特征 ①大量淋巴浆细胞浸润； ②纤维化，特征性的形态为席纹状； ③闭塞性静脉炎。 注 IgG4+ 细胞计数的阳性界点： IgG4+/ IgG+ 大于 40% 是 IgG4-RD 诊断的必要条件，但不能作为充分条件。
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鉴别诊断 1. 血清 IgG4 升高的疾病： CSS 2. 器官肿大疾病 结节病、韦格纳肉芽肿、 淋巴瘤、 Castleman ’ s 病等 3. 病理相似的疾病
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IgG4 相关性疾病的治疗 糖皮质激素，大部分有效 血清 IgG4 的水平能反应疗效、监测是否 复发 硬化纤维化 —— 难治、不可逆 甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、 MMF/CD20 单抗
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总结 IgG4 RD 是一组可累及多个器官和组织的疾病总称 以显著的 IgG4 + 淋巴细胞浸润和组织纤维化为特征 血清 IgG4 升高，可伴其他自身抗体阳性 激素治疗具有良好疗效
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