新一代药物的毒性 Frank Paloucek PharmD 新的定义 过去五年内的新药物 在毒力暴露监视系统系统数据中的新致死 或发病原因 新一代药物的滥用 关于药物间相互反应的新认识.

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1 新一代药物的毒性 Frank Paloucek PharmD Paloucek@uic.edu

2 新的定义 过去五年内的新药物 在毒力暴露监视系统系统数据中的新致死 或发病原因 新一代药物的滥用 关于药物间相互反应的新认识

3 毒素的暴露监视系统（来自 AAPCC 的 TESS ） 从 1984 年开始一年出版一次 2000 的数据 – Am J Emerg Med 2001 19 ： 337-395.(2001 到现在） 概括出所有的毒物报告给经批准的毒物控 制中心（目前共有 63 个） 过去 5 年 — 平均报告数为 2920 万中有 200 万暴露率

4 毒素的暴露监视系统 由正文部分,20-25 个表格，还有一个非常有 趣必读的附录组成 表格包括所有许多数据调用和一些死亡率 单独的详尽分析 AAPCC 的成员可以在 TESS 中得到所有或 特定年份所需求的数据分析结果

5 毒素的暴露监视系统 选择性偏倚 - 非必须设定的调出 PCC ， 60- 70% 的毒力暴露有效剂量调查和 60-70% 的 验尸官毒物死亡结果都未被报道. 对确认有最低限度的需求，数据代表的信 息是通过电话而不是直接观察得到的，毒 物的暴露很少是经过专门的实验室数据得 到的 摘要关键词不包括特殊的药物类别 - 在 Medline 上检索不到的

6 毒素的暴露监视系统 典型的 Meds 包括 40% 的暴露率和 85% 的死 亡率 大多数情况忽视了小孩，许多处方的死亡 都是老年人. （注释几乎都是由于误吸入药 物而致死） 10-12% 的死亡是由于治疗的过失，药物滥 用或副反应. 典范的分析包括中草药 / 顺势疗法，维生素， 眼部，耳部等

7 死亡率的变化 从 1983 年开始，止痛剂和抗抑郁药在向毒 物控制中心所报道的绝对死亡数中分列第 1 和第 2 位. 在最初报道的 16 例中（从 1998 年开始）， 虽然前两位的排位有时会调换，但镇静剂 / 催眠药，心血管疾病和哮喘的药物的治疗 一直是后三位中能引起死亡的常见药物. 1999 年，抗惊厥药（尤其是丙戊酸）排到 了前第 5 名（实际上是前第 10 名）.

8 死亡率的变化 在 1994 年前抗抑郁药很少排在第 1 位，从 1997 年 开始，止痛剂已排到第 1 位且死亡数是原来的二倍. 药物的相互作用说明了抗抑郁药的效果意义 #. 心血管药物已成为主要的钙通道阻滞药，和哮喘 治疗药（茶碱 SR ）在 1999 年已落到 10 名以 后.Dig #1 治疗的错误. 从氯氮平开始，新的安定药在原来老的安眠药的 基础上又新增了止痛催眠的作用，死亡率能到 33%.

9 共同的因素？ 持续的释放表达 ( 能加长消除半衰期和代谢物的活 性 药物的心脏和脉管系统或中枢神经系统的效应. 代谢的毒性作用，尤其是通过 CYP3A4. 剂量开的过大. 老的或精神病患者. QT 延长 缺少实验室的测验或解毒治疗

10 止痛剂 新近死亡数 – APAP 死亡数已是过去十年的二倍， 无论是单个药物还是复合药物都有所增加 阿斯匹林保持没变 芬酞尼补片和长效的欧克西克锭 ( 盐酸羟考酮控释 片剂 ) 在过去的 3 年里有显著的增长 – 新药物滥用. 芬酞尼补片和注射剂都有成倍的增加. 盐酸羟考酮控释片剂 #1 在 2001 年作为处方药

11 抗抑郁药 曾经的死亡率 〉 90% ，现在的 TCA 约为 60% ，比率有所下降. SSRI 和 SRI 的残留数几乎相当. 相对照，欧洲的数据表明 SSRI （验尸官的 身份）的自杀死亡率比起 TCA 的有所下降

12 抗抑郁药 TESS 的数据包括不良反应（五羟色胺综合 症） 近几年 〉８０％ＳＳＲＩ和ＳＲＩ的死 亡都是多种药物的摄取． 斯堪的那维亚的数据只用ＴＣＡ的，而不 看ＳＲＩ的 英国的研究不区分Ｓｓｒｉ和ＳＲＩ 俄国的研究在多种药物研究中只在验尸中 发现ＳＳＲＩ

13 SSRI 抗抑郁药 兴奋的病人普遍用镇静剂．可引起发作． ＱＲＳ的增宽提示要将ＴＣＡ从单纯的Ｓ ＳＲＩ中分离出来．从西酞普兰中得到证 实 列出的药物中有很大的差别 没有简单容易的实验室实验 没有特效的解毒剂（虽然ＳＳＲＩ不可能 被需要）

14 ＳＲＩ抗抑郁药 也称作ＳＮＲＩ 摄取抑制剂尤其是丁氨苯丙酮（高致病性， 尤其影响ＳＲ） ＱＲＳ的增宽和节律失常是很常见的

15 ＳＲＩ抗抑郁药 ＳＳＲＩ ‘ Ｓ ＳＲＩ ’ Ｓ 帕罗西汀＊ 丁氨苯丙酮 氟西汀＊ 文法拉辛 西酞普兰 奈法唑酮 氟伏沙明 米氮平 舍曲林 标记红色的代表与ＣＹＰ ３Ａ４的代谢有 关．＊代表２Ｄ６反应．两者均影响ＴＣＡ

16 非典型的精神抑制药 １９９８年前的数据中非典型的药物和老的吩塞 秦类药物分开没有列在ＴＥＳＳ数据中．１９８ ３－１９９７的数据显示每年死亡数小于１０个， 多是混合食入． 之后抗抑郁药的死亡率上升到１００％－１５０ ％，都是由于非典型的精神抑制药． 全部是多种药物的摄入，多数是自杀． 很少是由氯氮平引起的粒细胞减少症 （包括想残害小孩的）

17 非典型的精神抑制药 氯氮平, 利培酮, 奥氮平，喹硫平 还有有效的 5HT2 拮抗剂 急性摄取中的镇静药物的表达.NMS 与 5 羟 色胺综合症. 毒力诊断的差别. 没有专门的实验室实验，经常依赖于尿液 的检查（如果可能的话 )

18 非典型的精神抑制药 Ziprasoidone( 一种抗精神病药） 2001 年获批准 代谢机制尚不清楚. 对多巴胺有拮抗作用， 5 羟色胺，去甲肾上腺素，胆碱能药和组胺 药的受体 0.06% 的病人有 QT 间期的延长（〉 500msec ）（比其它的非典型的精神抑制 药要严重，而没有甲硫哒嗪严重） 它的代谢机制与 CYP 3A4 有关

19 钙通道阻滞剂 过去 5 年心血管药物的死亡 60% 以上与之有 关（包括一些残害儿童的案例） 18 个月后出现 5-10 NAD’s 通常表现是：精神状态的改变，高血压， 慢心率. 没有易做的实验室实验. 有 β 受体阻 滞剂，地高辛，可乐定， IA 和 IC 类抗心率失 常药. 通常缺乏解毒药的治疗，最近出现高胰岛 素血症

20 钙通道阻滞剂 特殊的几种药：氨氯地平，地尔硫卓 ，硝苯地平和维拉帕米. 在外周脉管系统中的活性增加 10-100 倍的 药物：尼卡地平，依拉地平，非洛地平 ， 尼索地平 ，基本不存在致死性 要注意 SR ，慢反应或心血管效应. 最好是纯 血管活性

21 钙通道阻滞剂 心血管药物的致死率从 1983 年开始上升 200% - 主要是由于 CCBS. 在这期间， ACE 的抑制剂， ARB’s ，利尿剂，和外周 α 受体 阻滞剂的死亡数都未见报道. 随访有自杀倾向的，要考虑到各种 CCBs 的 持续过程，或者用更多的外周血管选择性 药物，短效的药物和或快速释放剂量形式 是否合理.

22 抗惊厥药物 市场上的一些新试剂 加巴喷丁（加巴喷丁 ） 托吡酯（妥泰 ） 拉莫三秦 （利必通） 左乙拉西坦（一种抗癫痫药） 所有这些相对急性毒力药物还是良性的. 拉莫三秦与抗惊厥高血压综合症有关（尤 其是 VPA

23 丙戊酸 1997 年前每年的死亡率 <5 目前平均每年 10 个 通常表达为 CNS 的抑制和 GI 症状 CYP 代谢的抑制物，环氧水解酶和其它小 细胞肝癌的自由清除系统 广泛的用于各种精神疾病的诊断，现在用 SR 形式

24 丙戊酸 有镇静药和 GI 症状. 可能产生瞳孔缩小 用血浆浓度进行诊断. 注意注释，当浓度上 升时, 在靶器官的蛋白结合饱和物和毒力呈 不均衡的增长. 它在心脏疾病中消除药物剂量过大引起的 反应有效 在胰腺炎和或肝毒素的发生中很少且和剂 量无关

25 一些杂药 Ultracet – 是一种由曲马多和扑热息痛组成 的阵痛药物 — 很好 安理申（利凡斯的明 ）在东海岸的首府城 市能卖到每片 4 美元 - ？？？？ 二甲双胍 – 不是很新仍存在一些问题

26 结论 新药的一些规律 Bad – SR ，影响受体的各种类型及位点 要学会 CPY 的所有代谢，尤其是研究一 些酶的代谢产物 还要学会 P- 醣蛋白（还有其它一些载体 传输蛋白）尤其是与 CYP 3A4 有关的药物 反应

27 结论 关于 Bad 和 SR 新的 SR 产品今年被批准 利他林 LA 帕罗西汀 CR Avinza （日服吗啡类胶囊） 2001 年批准的 百忧解 周服的， Adderall XR ， Metadate CD 2000 双丙戊酸钠

28 Paloucek @ ulc.edu

29 附注： 译者：小张医生 @ 丁香园 网址：丁香园 — www.dxy.cn/bbs丁香园 — www.dxy.cn/bbs