医 学 遗 传 学医 学 遗 传 学 药 物 遗 传 学药 物 遗 传 学药 物 遗 传 学药 物 遗 传 学.

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1 医 学 遗 传 学医 学 遗 传 学 药 物 遗 传 学药 物 遗 传 学药 物 遗 传 学药 物 遗 传 学

2 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 药物遗传学（ pharmacogenetics ） : 又称药 理遗传学，是药理学与遗传学相结合发展 起来的边缘学科。主要研究机体的遗传因 素对药物代谢和药物反应的影响，特别是 遗传因素引起的异常药物反应。

3 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 Contents 第一节 药物反应的遗传基础 第二节 毒物反应的遗传基础 第三节 药物基因组学

4 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 第一节药物反应的遗传基础

5 药物作用受多因素影响； 遗传因素是药物代谢个体差异的决定因素。

6 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 药物的代谢过程： 药物 膜蛋白转运 吸收 与血清蛋白结合运输 分布 与靶细胞（受体）相互结合 生物转化（降解、解毒 --- ） 一系列酶促反应 排泄 结构基因

7 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 一、异烟肼（ isoniazid ， INH ）代谢 第一节 药物反应的遗传基础

8 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 快灭活者（ rapid inactivator ）：口服异烟肼后， 药物可被较快灭活，血浆半衰期为 45 ～ 80 分钟。 慢灭活者（ slow inactivator ）：口服异烟肼后， 药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高浓度 水平，血浆半衰期为 2 ～ 4.5 小时。

9 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 N- 乙酰基转移酶 基因簇定位 ： 8pter – q11 快灭活者： RR 慢灭活者： rr （ N- 乙酰基转移酶缺陷） 杂合子： Rr （具有中等水平的乙酰化灭活速 度）

10 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 NAT1 ：催化芳基胺药物的 N- 乙酰化，无遗传变异性。 NAT2 ：催化异烟肼等药物的乙酰化，有遗传多态性； 可发生不同形式的点突变，致 N- 乙酰基转移酶不稳定， 活性降低，成为慢灭活型。 ANTP ：假基因

11 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 在治疗效应方面： 快灭活者 ---- 异烟肼血浆浓度较低，痰菌消失 慢，易出现耐异烟肼菌株。 乙酰化快慢对结核病治疗效果的影响很大程度 上取决于治疗方案。 异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应 ：

12 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 慢灭活者 ---- 多发性神经炎 异烟肼可与 VitB 6 发生化学反应生成异烟腙，致 VitB 6 缺乏，导致 VitB 6 缺乏性神经损害。 缺 陷缺 陷

13 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 N- 乙酰基转移酶 快灭活者 ---- 异烟肼肝炎 异烟肼乙酰异烟肼 在肝 降解 异烟酸＋乙酰肼 肝内形成乙酰作用物质 导致肝组织坏死

14 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 慢灭活者 埃及人： 83% 美国人： 50 ～ 55% 黄种人： 5 ～ 20% 爱斯基摩人： 5%

15 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 伪胆碱酯酶 CH 2 -COOH- 胆碱 琥珀酰胆碱 ( 有活性） CH 2 -COOH CH 2 -COOH- 胆碱 琥珀酰单胆碱 （无活性） ＋胆碱 CH 2 -COOH 琥珀酸 二、 琥珀酰胆碱敏感性 呼吸暂停延长

16 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 伪胆碱酯酶（ BCHE ）： 3q26.1–3q26.2 复等位基因系统 变异型 E1、E1、 s E1、E1、 a E1E1 f E1E1 u E1E1 u E1E1 u 正常人： 、E1、E1 u E1E1 a 、E1、E1 u E 1 …. s  变异型伪胆碱酯酶与其底物的结合力比正常伪胆 碱酯酶低，因而水解琥珀酰胆碱的效力差。

17 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 三、葡萄糖 - ６ - 磷酸脱氢酶缺乏症 (glucose-6-phosphate ehydrogenase,G6PD)

18 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 维持红细胞 稳 定

19 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 (1) 过多的 H 2 O 2 使 Hbβ 链表 面半胱氨酸的巯基氧化， 4 条肽 链因接触面不稳而散开。 (2) 氧化 Hb 内部巯基，使 Hb 变性，形成变性珠蛋白小体 （ Heinz 小体）附着于红细胞膜 上。 (3) 氧化红细胞膜上的巯基， 使红细胞易被破坏。 (4)NADPH 减少本身也降低 了红细胞对 H 2 O 2 的抵抗性。

20 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 男性呈显著酶缺乏。 女性杂合子酶活性变异范围大，可接近正常也可显 著缺乏。 G6PD 基因 (Xq28): X 连锁不完全显性 正常 G6PD 缺乏 或 X 染色体 随机失活 女性杂合子 酶活性约 70% 女性杂合子 酶活性约 30% 酶活性 20 ～ 70% ---- X 染色体随机失活

21 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 G6PD 变异型分类： Ⅰ类：酶活性严重缺乏（活性＜ 10% ） 伴有非代偿性慢性溶血 特点：无诱因，反复出现慢性溶血 Ⅱ类：酶活性中度或显著缺乏（活性＜ 60% ） 表现代偿性溶血性贫血 特点：在诱因作用下，才诱发急性溶血 Ⅲ类：酶活性轻度降低或升高（活性 60 ～ 100% ， 或＞ 100% ） 特点：表型基本正常

22 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 可能引起 G6PD 缺乏者发生溶血的药物 类 别药 物 氨基喹啉类伯氨喹啉、氯喹、扑疟喹啉、戊氨喹啉 砜类氨苯砜、亚磺氨苯砜、噻唑砜 磺胺类氨苯磺胺、磺胺醋酰、磺胺异恶唑、柳氮磺胺吡啶、磺 胺对甲氧嘧啶 硝基呋喃类呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林 镇痛药乙酰水杨酸、非那西丁、乙酰苯胺 其它 维生素 K （水溶性同类物）、萘、羧苯磺胺、二巯基丙醇、亚 甲兰、乙酰苯肼、苯肼、氨甲苯酸、萘啶酸、新砷凡那明、 奎宁、奎尼丁、氯霉素

23 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 四、无过氧化氢酶血症 过氧化氢酶 过氧化氢 H2OH2O 降解 血红蛋白高铁血红蛋白 患者一般在不使用过氧化氢时情况正常，但有半 数易患牙龈溃疡、坏疽、萎缩和牙脱落等症状。 +O2O2

24 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 AR ，基因定位： 11p13.5 – p13.6 根据酶活性可区分三类个体： 基因型 CC ：酶活性正常； cc ：酶活性丧失或活性很低； Cc ：酶活性介于二者之间。

25 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 第二节 毒物反应的遗传基础

26 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快 CH 3 CH 2 OH 乙醇 CH 3 CHO 乙醛 ADH （乙醇脱氢酶） CH 3 COOH 乙酸 ALDH （乙醛脱氢酶） 酒精中毒症状 肾上腺素、去甲肾上腺素 一、酒精中毒

27 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 五种： ADH 1 、 ADH 2 、 ADH 3 、 ADH 4 、 ADH 5  ADH 是二聚体，由 2 个分子量各为 4kD 的亚 单位组成 。  编码 8 个多肽亚单位（ α 、 β1 、 β2 、 β3 、 γ1 、 γ2 、 π 、 χ ），由这些亚单位成对组成不同 的乙醇脱氢酶二聚体。 ADH 基因

28 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 ADH 1 、 ADH 2 、 ADH 3 ： 4q21 – q24 成年人：  1  1 酶  2  2 酶 ADH 2 1 2  2  2 酶活性 ＞  1  1 酶 （白人） （黄种人）

29 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 ALDH 基因 ALDH 同功酶 ALDH 2 活性 ＞ ALDH 1 活性 ALDH 1 （ 9q21 ） ALDH 2 （ 12q24.2 ） 遗传多态性 白种人：几乎无 ALDH 2 功能缺失 黄种人：约 50% 的个体有 ALDH 2 缺失

30 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 ADH 2 （ β 2 β 2 ）及 ALDH 1 者对酒精最敏感； ADH 2 （ β 1 β 1 ）及 ALDH 1 者次之； ADH 2 （ β 1 β 1 ）及 ALDH 2 者最不敏感。

31 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 二、吸烟与肺癌 多环苯蒽（低） 7 ， 8 – 二羟基 – 9 ， 10 – 环氧芘（高） 芳烃羟化酶（ AHH ） ＋ 促进肺癌的发生 中 低 高 2p ： HH H h h h

32 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 掌握：药物反应的遗传基础： N- 乙酰基转移 酶缺乏，过氧化酶缺乏，血浆伪胆碱酯酶缺 乏， G6PD 缺乏。 了解：毒物反应的遗传基础：酒精中毒、吸 烟与肺癌；药物基因组学。 本章节重点

33 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室 [ 下次课预习要点 ] 第十四章 遗传病的诊断和治疗

34 四川医科大学医学生物学与遗传学教研室