第十五章 肝功能不全 概 述 ● 肝脏的功能 ◆ 物质代谢： 包括糖、脂、蛋白、维生素等。 ◆ 分泌和排泄： 胆汁（包括胆盐和胆红素）。 ◆ 参与凝血和抗凝血的调节 ◆ 免疫： 产生 Ig 和补体；处理抗原、抗体；枯否细胞。 ◆ 生物转化 : 药物、毒物、激素等。

Presentation on theme: "第十五章 肝功能不全 概 述 ● 肝脏的功能 ◆ 物质代谢： 包括糖、脂、蛋白、维生素等。 ◆ 分泌和排泄： 胆汁（包括胆盐和胆红素）。 ◆ 参与凝血和抗凝血的调节 ◆ 免疫： 产生 Ig 和补体；处理抗原、抗体；枯否细胞。 ◆ 生物转化 : 药物、毒物、激素等。"— Presentation transcript:

1

2 第十五章 肝功能不全

3 概 述 ● 肝脏的功能 ◆ 物质代谢： 包括糖、脂、蛋白、维生素等。 ◆ 分泌和排泄： 胆汁（包括胆盐和胆红素）。 ◆ 参与凝血和抗凝血的调节 ◆ 免疫： 产生 Ig 和补体；处理抗原、抗体；枯否细胞。 ◆ 生物转化 : 药物、毒物、激素等。

4 概 述 ● 肝脏功能障碍 ◆ 物质代谢障碍 ▲ 低血糖 ▲ 低蛋白血症 ▲ 低钠血症 ▲ 低钾血症

5 概 述 ● 肝脏功能障碍 ◆ 胆汁分泌和排泄障碍 ▲ 高胆红素血症 ▲ 肝内胆汁淤积症

6 概述 ● 肝功能障碍 凝血障碍：出血。 免疫功能障碍： 1. 枯否细胞障碍而引起的肠源性内毒素血症； 2. 容易招致细菌感染 。

7 概 述 ● 肝脏功能障碍 ◆ 生物转化功能障碍 ▲ 药物代谢障碍 ▲ 毒物代谢障碍： 氨、胺、 GABA 等代谢障 碍而引起肝性脑病。 ▲ 激素灭活障碍

8 概 述 ● 肝功能衰竭 ◆ 肝功能不全（ hepatic insufficiency) 各种病因 → 肝细胞严重损肝 → 各种功 能严重障碍 各种病因 → 肝细胞严重损肝 → 各种功 能严重障碍 ◆ 肝功能衰竭（ hepatic failure) 肝功能不全的晚期阶段 肝功能不全的晚期阶段 ※ 常伴有肝性脑病和肝性肾衰

9 肝 性 脑 病 (hepatic encephalopathy ， HE) ● 概念 (concept) ◆ 严重肝脏疾病引起的神经精神综合征。 Neuropsychiatric symptoms occuring in patients with acute or chronic liver diseases 。 继发性，症状继发于严重肝脏疾病； 同时出现肝和中枢神经症状者，并非都是 HE ； HE 患者的临床表现是一个从轻到重的连续过 程，可人为地分为 4 期，肝性昏迷是最后阶段。

10 ● 原因与分类 (etiology and classification) 重症肝炎、中毒、 亚急性肝黄萎缩等 肝硬化 病因 诱因 没有 大多数病例有 病程 急性发作 慢性、反复发作 血氨 常不升高 常升高 预后 不良，死亡率达 80% 较好 内源性 外源性

11 严重肝病 (severe liver diseases) 脑病(encephalopathy) ？

12 ● 发病机制 (pathogenesis) ◆ 氨中毒学说 （ ammonia intoxication) ◆ 假神经递质学说 (false neurotransmitter hypothesis) ◆ 氨基酸失衡学说 (amino acid imbalance) ◆ r- 氨基丁酸（ GABA) 及其受体的作用 (the gamma-amiobutyric acid/benzodiazepines receptor complex ◆ 协同作用学说 (synergistic actions of multiple toxins)

13 ● 氨中毒学说 (ammonia intoxication) ▲ 血氨增高的原因 (causes of increased blood ammonia) – 氨生成增加 (increased synthesis) 1. 肠道产氨 (intestinal)↑ 2. 肌肉产氨 (muscular)↑ 3. 肾脏产氨 (renal)↑ 出血、肠粘膜淤血水肿、细菌丛生、氮质血症。 躁动、抽搐等使肌肉活动增加。腺苷酸分解 ↑ 肾功能障碍

14 1. 鸟氨酸循环障碍 琥珀酰 精氨酸 精氨酸 鸟氨酸 瓜氨酸 酶 氨 +CO2 氨甲酰 磷酸盐 尿素 肝严重受损，底物, ATP, 酶活性 2. 门 -- 体分流 氨绕过肝脏 血氨清除减少 （ reduction in absorption of ammonia)

15 proteinNH3 urea Normal metabolism metabolism

16 Liver failure 肝衰竭 proteinNH3 urea × Blood NH3↑

17 Liver failure 肝衰竭 proteinNH3 urea × 血 NH3↑ ShuntingCirculation 门 - 体分流 ↑

18 Liver failure 肝衰竭 proteinNH3 urea × Blood NH3↑ ShuntingCirculation 门 - 体分流 NH3↑ ↑

19 ◆ 氨中毒学说 ▲ 氨对脑组织的毒性作用 (detrimental effect of ammonia on CNS) 1. 干扰脑能量代谢 (disturbing energy metabolism) 1. 干扰脑能量代谢 (disturbing energy metabolism) 2. 干扰脑内神经递质 (disturbing cerabral neutrotransmitter) 2. 干扰脑内神经递质 (disturbing cerabral neutrotransmitter) 3. 干扰神经细胞膜离子转运 (disturbing membrane ion transport) 3. 干扰神经细胞膜离子转运 (disturbing membrane ion transport)

20 1. 干扰脑能量代谢 (disturbing energy metabolism) 1. 干扰脑能量代谢 (disturbing energy metabolism) NADH NAD NH 3  - 酮戊二酸 谷氨酸 谷氨酰胺 ATP （ 2 ） NADH 消耗过多，呼吸链递氢受阻； ATP 产生 （ 3 ） ATP 消耗过多。 （ 1 ）进入三羧酸循环的  - 酮戊二酸 ， ATP 产生

21 ATP encephalopathy ?

22 草酰乙酸 琥珀酸柠檬酸 α- 酮戊二酸 谷氨酸 ↓ 谷氨酰胺 ↑ ＋ NH 3 ↑ ATP NADH NAD ＋ NH 3 ↑ 丙酮酸乙酰辅酶 A 乙酰胆碱 ↓ 胆碱 ＋ NH 3 ↑ × γ- 氨基丁酸 ↑ NH 3 ↑ × 2. 干扰脑内神经递质 — 神经介质成分改变

23 ◆ 脑内神经递质异常 (abnormal neutrotransmitter) 兴奋性递质 (exciting neutrotransmitter)↓ 抑制性递质 (inhibiting neutrotransmitter)↑ 脑功能 抑 制 disturbed brain brainfunction

24 3. 干扰神经细胞膜离子转运 (disturbing membrane ion transport) 细胞 Na + -K + - ATP 酶 Na + K+K+ K+K+ NH 3

25 ● 假性神经递质学说 (FNT hyputhesis) ▲ 假性神经递质 (false neurotransmitter, FNT) (false neurotransmitter, FNT)

26 HO CHOHCH 2 NH 2 HO CHOHCH 2 NH 2 HO CHCH 2 NH 2

27 HO CHOHCH 2 NH 2 HO CHOHCH 2 NH 2 HO CHCH 2 NH 2 去甲肾上腺素noradrenaline 多巴胺dopamine 苯乙醇胺phenylethanolamine 羟苯乙醇胺octopamine

28 ● FNT 形成的机制 (mechanism of FNT synthesis)

29 gut liver brain Normal metabolism 酪胺 苯乙胺 Tyramine phenylethylamine Tyrosine phenylalanine 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 MAO

30 Tyrosine tyramine phenylalanine phenylethylamine Liver failure Tyramine phenylethylanine

31 Tyrasine tyramine phenylalanine phenylethylamine LiverFailure肝衰竭 Shunting 门 - 体分流 Tyramine phenylethylamine ↑↑↑↑ 酪胺 苯乙胺

32 Tyrasine tyramine phenylalamine phenylethylamine Liver failure 肝衰竭 肝衰竭 Shunting 门 - 体分流 Octopamine phenylethanolamine 羟苯乙醇胺 苯乙醇胺 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺  - 羟化酶

33 ▲ FNT 引起脑病的机制 (possible mechanism leading to encephalopathy) FNT↑ replacingNNT（取代） Disturbing neurotransm ission 神经冲动传 递受阻 Enc eph alop athy 脑病 部位？

34 FNT 取代 NNT 的部位 网状结构上行激动系统 昏迷 纹状体 朴翼样震颤

35 ◆ 血浆氨基酸失衡学说 (amino acid imbalance hypothesis) healthy ： 支链氨基酸 / 芳香族氨基酸 =3.0 ～ 3.5 branched aa / aromatic aa ＝ 3.0 ～ 3.5 （ BCAA) (AAA) （ BCAA) (AAA) Liver failure: BCAA↓ / AAA↑ ＝ 0.6 ～ 1.2 ▲ 氨基酸不平衡（ Amino acid imbalance ）

36 ▲ 氨基酸失衡的机制 (pathogenesis of AA imbalance) liverfailure肝衰竭 胰高血糖素 glucagon↑ catabolism↑ 胰岛素 insulin↑ utilization BCAA↑ BCAA↑ AAAcatabolis↓ bloodAAA↑ BloodBCAA↓

37 ▲ 氨基酸失衡引起脑病的机制 (detrimental effect of aa imbalance on encephalopathy)

38 苯乙胺 苯乙醇胺 脱羧 -羟 化-羟 化 酪胺 羟苯乙醇胺 脱羧  - 羟化 AAA↑BCAA↓ 血脑屏障 5- 羟色氨酸 5- 羟色胺 ↑ 羟化 脱羧 多巴 多巴胺 ↓ 去甲肾上腺素 ↓ × × × 苯丙 aa 酪 aa 色 aa

39 ▲ 氨基酸失衡引起脑病的机制 1. Cerebral FNT↑ 2. Cerebral NNT↓ 3. Cerebral 5-HT↑ 5-HT 既是抑制性介质， 又是假性神经介质！

40 ● γ- 氨基丁酸学说 GABA/benzodiazepines(BZ) receptor complex and hepatic encephalopathy

41 ◆ γ- 氨基丁酸学说 ◆ GABA 是最主要的抑制性神经介质。 ▲ liver failure ， GABA ↑ ： 1. Increased GABA in blood and brain 肠道来源 GABA 在肝内清除  肠道来源 GABA 在肝内清除  BBB 对 GABA 的通透性 ↑ →increased GABA in brain BBB 对 GABA 的通透性 ↑ →increased GABA in brain 2. 脑突触后膜 GABA 受体 ↑

42 Cl - R 囊泡 GABA GABA 作用示意图

43 ◆ 综合学说 血氨增高 胰高血糖素 ↑ 胰岛素 ↑ 谷氨酰胺 ↑ GABA 转 氨酶活性 ↓ 氨酶活性 ↓ 促进 AAA 进入脑内 氨基酸失衡 FNT 、 5-HT↑ 正常递质 ↓ 脑内 GABA↑ + 谷氨酸

44 影响肝性脑病（ HE ）发生的因素 1. 神经毒素： 氨、硫醇、酚、短链脂肪酸、 FNT 、 GABA 等 2. 诱发因素： 上消化道出血、感染、碱中毒、 镇静剂、电解质紊乱等。 诱发因素通过下列途径发挥作用： （ 1 ）协同作用 短链脂肪酸 + 氨； 低血糖 + 氨 （ 2 ） BBB 通透性增加 缺氧、缺血、碱中毒、感染等 （ 3 ）脑的敏感性增高 HE 患者，脑对毒物敏感性增加。 上消化道出血是 HE 最重要的诱发因素，为什么？

45 肝性肾功能衰竭 概念 严重肝功能障碍引起的肾功能衰竭。 1. 肝硬化 功能性肾衰 2. 重症肝炎 急性肾小管坏死 类型 1. 肝性功能性肾衰竭 肾小管正常、肾血流量 、 GFR 2. 肝性器质性肾衰竭 多见于急性肝功能衰竭，肾小管急性 坏死。

46 ● 肝性功能性肾衰竭发病机制 肾血管收缩 肾血流量 ↓ G F R ↓ 少尿、 内环境紊乱 肝衰 ？

47 ◆ 肾血管收缩的原因 1. 交感神经兴奋 ▲ 血容量 ↓ ▲ 有效循环血量 ↓ 2. RAS 活动 ↑ 主要由于肾素分泌 ↑ 3. 激肽系统活动 ↓ 4. 前列腺素合成 ↓ 5. 内毒素血症 直接作用、 TXA 2 ↑ 6. 内皮素 ↑ 系膜细胞收缩, 滤过面积减小 扩张血管力量削弱

48 防治原则 1. 病因防治： 预防肝功能进一步恶化； 人工肝；肝移植等。 2. 肝性脑病治疗原则 针对发病机制 降低血氨：肠道抗生素、乳果糖、谷氨酸、精氨酸等。 L- 多巴：进入 CNS 后生成 NNT ；改善肾功能。 氨基酸治疗：输入富含 BCAA 的溶液。 预防诱因：防止出血、感染、电解质紊乱、蛋白摄入过多等。 3. 肝性功能性肾衰竭治疗原则 药物：八肽加压素 -- 升压、改善肾血流 ； 手术：腹腔 -- 颈静脉分流术。

49 典型病例 患者，男， 52 岁。 3 天前进食牛肉 0.25Kg, 而后出现恶心、呕吐 、神志恍惚、烦躁而急诊入院。 患者患慢性肝炎十余年， 4 年前症状加重， 4 个月来，进行性消 瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。 体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染 ，肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下 3 横指，质硬，有腹 水征。吞钡 X 线提示食道下静脉曲张。实验室检查：胆红素 34.2  mol/L ， SGPT120u ，血氨 88  mol/L 。 入院后经静脉输注葡萄糖、谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病情 好转。第 5 天大便时患者突觉头晕、虚汗、心跳乏力，昏厥于厕所 内。脸色苍白、脉细速，四肢冷湿， BP8.0/5.3kPa ，第 6 天再度神 志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，解柏油样大便，继而昏迷。经 降氨后症状无改善，乃静脉滴注 L- 多巴 1 周，神志转清醒，住院 47 天，症状基本消失出院。 请分析 2 次 “ 神志恍惚 ” 的诱因、发生机制及治疗情况。

50