藥師如何促進病患的藥物順從性？ 以三高治療為例 成大醫院 心臟內科助理教授 劉秉彥 醫師. 高血脂症 張小姐陪母親至家庭醫學科門診就診， 67 歲的 張奶奶有高血壓與高血脂的病史，平時無抽菸 習慣，原始的處方為 amlodipine 5 mg q12h 與 simvastatin 10 mg qd.

Presentation on theme: "藥師如何促進病患的藥物順從性？ 以三高治療為例 成大醫院 心臟內科助理教授 劉秉彥 醫師. 高血脂症 張小姐陪母親至家庭醫學科門診就診， 67 歲的 張奶奶有高血壓與高血脂的病史，平時無抽菸 習慣，原始的處方為 amlodipine 5 mg q12h 與 simvastatin 10 mg qd."— Presentation transcript:

1 藥師如何促進病患的藥物順從性？ 以三高治療為例 成大醫院 心臟內科助理教授 劉秉彥 醫師

2 高血脂症 張小姐陪母親至家庭醫學科門診就診， 67 歲的 張奶奶有高血壓與高血脂的病史，平時無抽菸 習慣，原始的處方為 amlodipine 5 mg q12h 與 simvastatin 10 mg qd 日常居家量測的血壓值平均為 135/85 mmHg ， 門診前一週的抽血報告： – 低密度脂蛋白（ LDL-C ）為 160 mg/dL – 三酸甘油脂（ TG ）為 400 mg/dL – 高密度脂蛋白（ HDL ）為 38 mg/dL

3 問題是 … 醫師因為近六個月的血脂報告偏高，因此調整降血脂 藥物處方為 simvastatin 20 mg qd ，同時增加處方 fenofibrate 200mg qd ，降血壓藥物則維持不變。 張小姐於門診藥局協助母親領完藥物後，陪同母親至 諮詢櫃檯詢問： 因為母親聽信街坊鄰居說降血脂藥物會 ” 傷肝 ” ，並未 按時服用藥物，原本想利用 ” 飲食控制 ” 來達到降血脂 目的 因近半年的血脂報告持續偏高，醫師增加了藥物的劑 量，母親怕被醫師責罵，沒有主動向醫師說明未照指 示服藥。

4 病人與醫師的橋樑 張小姐怕母親會有藥物過量或中毒的疑 慮，故詢問藥師是否可依處方使用藥物 ？ 經藥師與醫師討論後，醫師更改回原始 處方並請張奶奶要按時服藥。

5 【討論】 根據 NCEP ATP III （ National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III ）對於治療高血脂 症的治療準則，依危險因子將治療目標區分為： – 高危險群（有冠狀動脈心臟病史）其 LDL-C ＜ 100 mg/dL – 中高至中度危險群（≧ 2 risk factors ）其 LDL-C ＜ 130 mg/dL – 低危險群（≦ 1 risk factor ）其 LDL-C ＜ 160 mg/dL

6 高血脂症的治療藥物選擇 有愈來愈多的臨床研究證實，針對近期曾因急性冠心症住院 的超高危險族群，需要更積極控制 LDL-C ＜ 70 mg/dL 。 降低 LDL-C 的治療原則首要為生活型態的改變，包括減少飽 和性脂肪酸的攝取、減重與適當的運動，若仍無法有效控制 血脂或是病人基礎的 LDL-C 值偏高時，就需要開始藥物治療 一般建議使用的藥物為 statins 類，持續治療六週後如果無法 有效控制，可以再考慮增加藥物劑量或合併其它藥物 而對於合併有 TG 偏高（ 200-499 mg/dL ）或有代謝症候群的 病人，可考慮使用 fibrates 類或 nicotinic acids 類的藥物。

7 有關張奶奶的治療建議 張奶奶依分類屬於中高度危險族群（ Framingham Point Scores 為 10-20 ％），且 LDL-C 與 TG 值高於標準 值許多，因此，需要積極地利用藥物來控制血脂。 在藥物的選擇上， statins 能有效地降低 18-55 ％的 LDL- C ，並能降低 7-30 ％的 TG ； fibrates 用於降低 TG （ 20- 50 ％）與升高 HDL （ 10-20 ％）的效果較為顯著。 因此，張奶奶現階段可以繼續使用 simvastatin ，並密 切監測血脂的變化，以做為日後醫師調整處方的參考 。

8 有關藥物的副作用 至於， statins 引起的肝臟副作用發生率約為 0.5-2 ％，且與使用劑量相關，通常發生於使用 藥物後的前三個月， 根據文獻的探討， simvastatin 10-20 mg/day 引起肝功能指數異常的機率約為 0.2 ％； 因此， statins 引起的嚴重肝毒性發生率很低， 鮮少造成肝臟實質性的損傷，通常即時減低劑 量或停藥後便能恢復，所以在合理的藥物使用 與適當的監測下，可以降低肝臟毒性的影響，

9 服藥的順服性與治療效果 故須向張奶奶說明如果因此拒絕服用藥物，將 會讓病程惡化，直接影響身體健康狀況。 另外，在老年慢性病的藥物治療上，病人服藥 的順服性將直接影響藥物治療的成功與否，醫 療人員對於老年人使用藥物後發生療效不佳或 副作用的情形，應先詢問病人實際使用藥物的 狀況。

10 可以奉勸病人 病人則應誠實地告訴醫師服藥情況與生 理反應，讓醫師根據現況與專業的判斷 做出最恰當的處置，才可使病情在正確 的藥物治療下，達到最佳的控制。

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12 Harvard University 2009 Spring

13 Combination Treatment in Hypertension Control

14 GFR Proteinuria Aldosterone release Glomerular sclerosis Angiotensin II and End-Organ Damage A II AT 1 receptor Atherosclerosis* Vasoconstriction Vascular hypertrophy Endothelial dysfunction LV hypertrophy Fibrosis Remodeling Apoptosis Stroke Death *Preclinical data. LV = left ventricular; MI = myocardial infarction; GFR = glomerular filtration rate. Hypertension MI Heart failure Renal failure

15 抽煙、喝酒、不運動 與高血壓 美國北卡羅萊納大學研究，選擇高血壓好發人群之一的印第安人為調 查對象，總共有 3600 名從１４歲到９３歲的印第安人。研究顯示， 高血壓不僅僅是由單純遺傳基因因素造成，它也和生活方式密切相關 。尤其是跟抽煙、喝酒以及不運動這三項生活方式息息相關。 美國北卡羅萊納大學研究，選擇高血壓好發人群之一的印第安人為調 查對象，總共有 3600 名從１４歲到９３歲的印第安人。研究顯示， 高血壓不僅僅是由單純遺傳基因因素造成，它也和生活方式密切相關 。尤其是跟抽煙、喝酒以及不運動這三項生活方式息息相關。 過去認為，高血壓屬於多基因遺傳性疾病，也就是有高血壓家族史的 人，罹患高血壓的風險比較高。這項最新研究發現，如果養成良好的 生活習慣，可以降低罹患高血壓的風險。 過去認為，高血壓屬於多基因遺傳性疾病，也就是有高血壓家族史的 人，罹患高血壓的風險比較高。這項最新研究發現，如果養成良好的 生活習慣，可以降低罹患高血壓的風險。 最新研究發現 : 不同的生活方式可降低或增加高血壓基因的危害，其 中尤其以飲酒、抽煙和運動三種生活習慣最為明顯。 最新研究發現 : 不同的生活方式可降低或增加高血壓基因的危害，其 中尤其以飲酒、抽煙和運動三種生活習慣最為明顯。 高血壓基因對抽煙和喝酒的人所產生的影響，要大於不抽煙和不喝酒 的人。同樣的，對有高血壓家族史的人來說，不常運動比經常運動的 人，更容易罹患高血壓。 高血壓基因對抽煙和喝酒的人所產生的影響，要大於不抽煙和不喝酒 的人。同樣的，對有高血壓家族史的人來說，不常運動比經常運動的 人，更容易罹患高血壓。 美國北卡羅萊納大學研究，選擇高血壓好發人群之一的印第安人為調 查對象，總共有 3600 名從１４歲到９３歲的印第安人。研究顯示， 高血壓不僅僅是由單純遺傳基因因素造成，它也和生活方式密切相關 。尤其是跟抽煙、喝酒以及不運動這三項生活方式息息相關。 美國北卡羅萊納大學研究，選擇高血壓好發人群之一的印第安人為調 查對象，總共有 3600 名從１４歲到９３歲的印第安人。研究顯示， 高血壓不僅僅是由單純遺傳基因因素造成，它也和生活方式密切相關 。尤其是跟抽煙、喝酒以及不運動這三項生活方式息息相關。 過去認為，高血壓屬於多基因遺傳性疾病，也就是有高血壓家族史的 人，罹患高血壓的風險比較高。這項最新研究發現，如果養成良好的 生活習慣，可以降低罹患高血壓的風險。 過去認為，高血壓屬於多基因遺傳性疾病，也就是有高血壓家族史的 人，罹患高血壓的風險比較高。這項最新研究發現，如果養成良好的 生活習慣，可以降低罹患高血壓的風險。 最新研究發現 : 不同的生活方式可降低或增加高血壓基因的危害，其 中尤其以飲酒、抽煙和運動三種生活習慣最為明顯。 最新研究發現 : 不同的生活方式可降低或增加高血壓基因的危害，其 中尤其以飲酒、抽煙和運動三種生活習慣最為明顯。 高血壓基因對抽煙和喝酒的人所產生的影響，要大於不抽煙和不喝酒 的人。同樣的，對有高血壓家族史的人來說，不常運動比經常運動的 人，更容易罹患高血壓。 高血壓基因對抽煙和喝酒的人所產生的影響，要大於不抽煙和不喝酒 的人。同樣的，對有高血壓家族史的人來說，不常運動比經常運動的 人，更容易罹患高血壓。 2009-6-16

16 Epidemiology: Hypertension in Asia Hypertension affects approximately 1 billion people worldwide China 1 27.2% Malaysia 4 33% Thailand 7 21%(>160/95) Taiwan 6 25% Hong Kong 2 20% Korea 3 33.7% Philippines 5 17.4%

17 Meta-analysis of 61 prospective, observational studies* 1 million adults 12.7 million person-years *Epidemiologic studies, not clinical trials of HTN agents. BP, blood pressure; IHD, ischemic heart disease. Lewington S et al. Lancet 2002;360:1903-1913. BP Reduction Is Critical; the Lower Should be Better 2 mm Hg decrease in mean SBP 10% reduction in risk of stroke mortality 7% reduction in risk of IHD mortality

18 Case presentation 50 years of age Taiwanese gentleman 50 years of age Taiwanese gentleman BP = 175/90 mmHg BP = 175/90 mmHg No family history for CAD No family history for CAD No DM, stroke, kidney disease, MI history No DM, stroke, kidney disease, MI history Which stage his BP is by JNC VII? Which stage his BP is by JNC VII? Pre-hypertension Pre-hypertension Stage 1 Stage 1 Stage 2 Stage 2 What kind of first-line medication should be use? What kind of first-line medication should be use? Short acting CCB Short acting CCB Diuretics combine CCB Diuretics combine CCB ACEI ACEI ARB ARB Beta-blockade Beta-blockade Alfa-agonist Alfa-agonist Diuretics combine ARB or ACEI Diuretics combine ARB or ACEI CCB combine ARB CCB combine ARB 50 years of age Taiwanese gentleman 50 years of age Taiwanese gentleman BP = 175/90 mmHg BP = 175/90 mmHg No family history for CAD No family history for CAD No DM, stroke, kidney disease, MI history No DM, stroke, kidney disease, MI history Which stage his BP is by JNC VII? Which stage his BP is by JNC VII? Pre-hypertension Pre-hypertension Stage 1 Stage 1 Stage 2 Stage 2 What kind of first-line medication should be use? What kind of first-line medication should be use? Short acting CCB Short acting CCB Diuretics combine CCB Diuretics combine CCB ACEI ACEI ARB ARB Beta-blockade Beta-blockade Alfa-agonist Alfa-agonist Diuretics combine ARB or ACEI Diuretics combine ARB or ACEI CCB combine ARB CCB combine ARB

19 ESH/ESC and JSH Optimal BP Normal BP High normal BP Grade 1 hypertension (mild) Grade 2 hypertension (moderate) Grade 3 hypertension (severe) SBP and DBP <120 and <80 120-9 or 80-4 130-9 or 85-9 140-59 or 90-9 160-79 or 100-9 >180 or >110 理想的血壓應控制在 SBP<120 and DBP<80 JNC 7 NormalPrehypertension Stage 1 hypertension Stage 2 Hypertension

20 Case presentation 50 years of age Taiwanese gentleman 50 years of age Taiwanese gentleman BP = 175/90 mmHg BP = 175/90 mmHg No family history for CAD No family history for CAD No DM, stroke, kidney disease, MI history No DM, stroke, kidney disease, MI history Which stage his BP is by JNC VII? Which stage his BP is by JNC VII? Pre-hypertension Pre-hypertension Stage 1 Stage 1 Stage 2 Stage 2 What kind of first-line medication should be use? What kind of first-line medication should be use? Short acting CCB Short acting CCB Diuretics combine CCB Diuretics combine CCB ACEI ACEI ARB ARB Beta-blockade Beta-blockade Alfa-agonist Alfa-agonist Diuretics combine ARB or ACEI Diuretics combine ARB or ACEI CCB combine ARB CCB combine ARB 50 years of age Taiwanese gentleman 50 years of age Taiwanese gentleman BP = 175/90 mmHg BP = 175/90 mmHg No family history for CAD No family history for CAD No DM, stroke, kidney disease, MI history No DM, stroke, kidney disease, MI history Which stage his BP is by JNC VII? Which stage his BP is by JNC VII? Pre-hypertension Pre-hypertension Stage 1 Stage 1 Stage 2 Stage 2 What kind of first-line medication should be use? What kind of first-line medication should be use? Short acting CCB Short acting CCB Diuretics combine CCB Diuretics combine CCB ACEI ACEI ARB ARB Beta-blockade Beta-blockade Alfa-agonist Alfa-agonist Diuretics combine ARB or ACEI Diuretics combine ARB or ACEI CCB combine ARB CCB combine ARB

21 JNC 7 Algorithm for Treatment of Hypertension Not at Goal BP (<140/90 mm Hg) (<130/80 mm Hg for those with diabetes or chronic kidney disease) Initial Drug Choices Drug(s) for the compelling indications Other antihypertensive drugs (diuretics, ACEI, ARB, BB, CCB) as needed Drug(s) for the compelling indications Other antihypertensive drugs (diuretics, ACEI, ARB, BB, CCB) as needed With Compelling Indications Lifestyle Modifications Not at Goal BP Optimize dosages or add additional drugs until goal BP is achieved Consider consultation with hypertension specialist Stage 2 Hypertension (SBP  160 or DBP  100 mm Hg) 2-drug combination for most (usually thiazide-type diuretic and ACEI, or ARB, or BB, or CCB) Stage 1 Hypertension (SBP 140-159 or DBP 90-99 mm Hg) Thiazide-type diuretics for most May consider ACEI, ARB, BB, CCB, or combination Without Compelling Indications Chobanian et al. JAMA. 2003;289:2560-2572.

22 High-Risk Conditions With Compelling Indication Recommended Drugs Diuretic  -Blocker ACEIARBCCBAldactone Heart failure  Post-myocardial infarction  High coronary disease risk  Diabetes  Chronic kidney disease  Recurrent stroke prevention  Clinical Trial and Guideline Basis for Compelling Indications for Individual Drug Classes JNC 7. JAMA. 2003;289:2560-2572. JNC 7

23 UK NICE guidelines for the treatment of newly diagnosed hypertension*

24 Case presentation 50 years of age Taiwanese gentleman 50 years of age Taiwanese gentleman BP = 175/90 mmHg BP = 175/90 mmHg No family history for CAD No family history for CAD No DM, stroke, kidney disease, MI history No DM, stroke, kidney disease, MI history Which stage his BP is by JNC VII? Which stage his BP is by JNC VII? Pre-hypertension Pre-hypertension Stage 1 Stage 1 Stage 2 Stage 2 What kind of first-line medication should be use? What kind of first-line medication should be use? Short acting CCB Short acting CCB Diuretics combine CCB Diuretics combine CCB ACEI ACEI ARB ARB Beta-blockade Beta-blockade Alfa-agonist Alfa-agonist Diuretics combine ARB or ACEI Diuretics combine ARB or ACEI CCB combine ARB CCB combine ARB 50 years of age Taiwanese gentleman 50 years of age Taiwanese gentleman BP = 175/90 mmHg BP = 175/90 mmHg No family history for CAD No family history for CAD No DM, stroke, kidney disease, MI history No DM, stroke, kidney disease, MI history Which stage his BP is by JNC VII? Which stage his BP is by JNC VII? Pre-hypertension Pre-hypertension Stage 1 Stage 1 Stage 2 Stage 2 What kind of first-line medication should be use? What kind of first-line medication should be use? Short acting CCB Short acting CCB Diuretics combine CCB Diuretics combine CCB ACEI ACEI ARB ARB Beta-blockade Beta-blockade Alfa-agonist Alfa-agonist Diuretics combine ARB or ACEI Diuretics combine ARB or ACEI CCB combine ARB CCB combine ARB

25 Case presentation 50 years of age Taiwanese gentleman 50 years of age Taiwanese gentleman BP = 175/90 mmHg BP = 175/90 mmHg No family history for CAD No family history for CAD No DM, stroke, kidney disease, MI history No DM, stroke, kidney disease, MI history Which stage his BP is by JNC VII? Which stage his BP is by JNC VII? Pre-hypertension Pre-hypertension Stage 1 Stage 1 Stage 2 Stage 2 What kind of first-line medication should be use? What kind of first-line medication should be use? Short acting CCB Short acting CCB Diuretics combine CCB Diuretics combine CCB ACEI ACEI ARB ARB Beta-blockade Beta-blockade Alfa-agonist Alfa-agonist Diuretics combine ARB or ACEI Diuretics combine ARB or ACEI CCB combine ARB CCB combine ARB 50 years of age Taiwanese gentleman 50 years of age Taiwanese gentleman BP = 175/90 mmHg BP = 175/90 mmHg No family history for CAD No family history for CAD No DM, stroke, kidney disease, MI history No DM, stroke, kidney disease, MI history Which stage his BP is by JNC VII? Which stage his BP is by JNC VII? Pre-hypertension Pre-hypertension Stage 1 Stage 1 Stage 2 Stage 2 What kind of first-line medication should be use? What kind of first-line medication should be use? Short acting CCB Short acting CCB Diuretics combine CCB Diuretics combine CCB ACEI ACEI ARB ARB Beta-blockade Beta-blockade Alfa-agonist Alfa-agonist Diuretics combine ARB or ACEI Diuretics combine ARB or ACEI CCB combine ARB CCB combine ARB Green: NICE guideline Red: JNC VII

26 One drug for every 10 mmHg reduction in SBP A 10 B A –20 –30 A 10 C B mmHg A 10 A Baseline A 10 B B –10 HT drugs: “Rule of TENS”

27 Average no. of antihypertensive medications 1234 Trial (SBP achieved) Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S–8 Dahlöf et al. Lancet 2005;366:895–906 ASCOT-BPLA (136.9 mmHg) ALLHAT (138 mmHg) IDNT (138 mmHg) RENAAL (141 mmHg) UKPDS (144 mmHg) ABCD (132 mmHg) MDRD (132 mmHg) HOT (138 mmHg) AASK (128 mmHg) Multiple Antihypertensive Agents are Needed to Reach BP Goal

28 HEAALTH – Results (primary variable)

29 HEAALTH – BP lowering efficacy in patients uncontrolled on ARB or ACE-I

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32 HEAALTH – Framingham Stroke Risk

33 HYZAAR100 (Losartan100/HCTZ12.5) Effective in blood pressure control Effective in blood pressure control Powerful in cardiovascular protective Powerful in cardiovascular protective Improvement in medicine compliance Improvement in medicine compliance Reasonable in pharmaco-economics Reasonable in pharmaco-economics Effective in blood pressure control Effective in blood pressure control Powerful in cardiovascular protective Powerful in cardiovascular protective Improvement in medicine compliance Improvement in medicine compliance Reasonable in pharmaco-economics Reasonable in pharmaco-economics

34 Boston 2009 Spring

35 2008 年世界藥學年會 瑞士巴塞爾（ Basel ） 如何運用科技增加民眾用藥順服性及遵醫囑性 、社區藥局藥師的定位為主軸，希望社區藥局 藥師在醫療照護上能夠扮演的角色更多元化、 增加民眾用藥安全、運用科技來協助藥師執業 更有效率。 使用在提醒民眾服用藥物的工具，包括：鬧鈴 提醒、手機提醒、自動出藥機、計數機 … 等， 五花八門的工具。

36 哥本哈根大學教授 Clau Moldrup 醫事人員如何得知民眾已確實的把藥物吞進體內 ? 以現 在的科技技術，可以設計將晶片植入其中每一粒藥粒 中，待藥物確實進到胃，監測到胃酸的濃度後，立刻 回報通知醫事人員 此法可確定病患已經在時間內服用藥物，但這樣的設 計並不符合經濟效益，所以不是一種好方法。 目前所研發出來各式各樣用來提醒病患服藥產品與工 具，都是被動的，重點還是要民眾自己把藥物放到口 中，確實服用。

37 瑞典藥師 (Eva Sjokvist) 病患對慢性病長期治療順服性降低原因： 1. 對目前治療情況或治療的藥物資訊不明確。 2. 對藥物副作用產生疑慮或影響日常作息。 3. 藥物投與途徑太複雜或痛苦難受。 4. 藥物治療方式過於複雜。 5. 對本身個人用藥經驗過度自信（自己當醫師）。 6. 受身體及心理疾病的影響，特別是憂鬱症。

38 研究統計發現 只有 50% 慢性病患者遵照指示接受治療。 約 20%~30% 未遵照指示接受治療病患，病 情得以痊癒或改善。 根據英國統計，因為病患不遵照指示接受治療 ，所造成的每年醫療費用支出大約一千兩百萬 歐元。

39 藥師在藥事照護上扮演重要角色的理由 1. 最直接且頻繁與病患有接觸的機會。 2. 隨時能夠提供藥事服務。

40 民眾用藥指導 陳老先生 年齡： 77 歲 用藥原因：氣喘、高血壓、精神不安 陳老先生常常覺得不舒服就要掛急診求醫，且 多次將家中所有的藥物帶來本院藥局詢問，所 以經過門診諮詢藥師，安排到府訪視。 陳老先生年紀雖高，藥物都自行收藏，也可以 清楚的閱讀藥袋，且會保留藥袋，並使用一週 藥盒，雖有老婆兒女同住，不太聽家人的話， 看得出家人很關心，較相信醫護人員。

41 訪視時所發現之狀況 1.Amlodipine besylate (Norvasc) 1# BID ，自行減量成 1# QD 。 2. 出院領藥的 Fenoterol HBr (Berotec) 1 Puff PRN ，並 無輔助器。 3. 覺得 Cephadol 很有效，看胸腔內科時會自動要求醫 師處方。 4. 經常短時間內看很多科，所以家中有很多藥品，甚至 還有 93 年底的藥袋，堅持要將舊的藥品吃完，再吃 新的，即使醫師已經有改藥或換藥。 5. 一不舒服就坐計程車掛急診，打個點滴再回來，家人 很生氣，覺得勞民傷財。

42 藥師建議及處理方法 1. 告知降血壓藥絕不能憑著單日血壓而自行調整劑量，高血壓的 併發症是危險且致命的，要適時規則的紀錄血壓值，回診時供 醫師參考，由醫師調整用藥。 2. 使用定量噴霧吸入劑時若加上輔助器能讓使用更方便，藥效更 確實，所以自藥局拿一個輔助器給患者。 3. 告知盡量不要自行要求醫師處方藥物，由醫師決定適合的用藥 。 4. 教導每半年做一次藥品大掃除，不要囤積藥物；遵循藥袋上的 指示用藥，且只服此次就診之藥物，過期藥品建議丟棄。 5. 若有些微的不舒服可以自行休息一下，看看有無改善，不必馬 上看急診，若真的情況無法忍受或愈來愈糟時再去看急診，且 最好有家人陪同。

43 目的與目標 因為病人在醫師面前可能只有短短不到 5 分鐘的時間，如何在最短的時間內既要 抱怨病痛、又要說出用藥問題，確實困 難。 建立起醫師、病人與社區藥師的用藥安 全網，尤其是慢性病患或老年人就醫時 ，與醫師間的溝通橋樑是何等重要。

44 結論 增進三高病患服藥順服性, 是醫師, 藥師 以及家屬的共同工作與夢想. 藥師能做什麼？ – 注意三高藥物可能被忽略的副作用 – 增進服用三高藥物的方便性 – 體恤病患個體情緒 – 就醫習慣的調整

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