绝经综合征 (menopausal syndrome, MPS) 复旦大学附属妇产科医院 朱 瑾.

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1 绝经综合征 (menopausal syndrome, MPS) 复旦大学附属妇产科医院 朱 瑾

2 定义： 绝经前后出现性激素波动或减少所致的 一系列躯体和精神心理症状。

3 几个容易混淆的概念  围绝经期（ perimenopause ） 40 岁以后，从任何时候 开始出现月经紊乱的临床表现直到绝经后一年  绝经前期（ premenopause ）绝经前整个生殖期  绝经后期（ postmenopause ）绝经后的时期，其终 点无明确规定  绝经过渡期（ menopause transition ）即绝经前的一 段月经紊乱时期，直到绝经  绝经（ menopause ） 40 岁以上的妇女停经一年以上， 且 FSH ＞ 30IU/L,E2 ＜ 30pg/ml

4 分类 (Types) 1 、自然绝经 (natural menopause) ： 卵巢内卵泡生理性耗竭所致 卵泡对 GnRH 丧失反应 2 、人工绝经 (induced menopause) 双卵巢经手术切除或放疗

5 女性一生卵泡消耗过程 出生时有 952,000 个卵泡， 51±1(SE ）岁时 剩大约 1000 个卵泡（绝经阈值数） 51±1(SE ）岁是西方人绝经年龄中位数（ Gosden,1985 ） 一生中初 40 年，卵泡数量呈稳定下降 37.5±1.2 岁时 卵泡数 25,000 个（临界值） 此后至绝经，卵泡耗损率升高 2 倍以上。

6 生殖内分泌变化 (Endocrine Factors) 雌激素 (estrogen)  卵巢功能衰退的最早征象是卵泡对 FSH 敏感性降低, FSH 水平升高  绝经过渡早期雌激素水平波动很大（ E2 40 － 400Pg/ml ）, FSH 升高对卵泡过渡刺激可至 E2 过多分 泌。卵泡生长发育停止时 E 2 ↓

7 绝经后期：  E2 10 － 20Pg/ml, E1 30 － 70Pg/ml 芳香化酶  肾上腺皮质 卵巢 → 雄烯二酮 －－ → 雌酮 → 雌二醇 脂肪（肝、肾、脑）  E1/E2>1  E2 下降 ---- 绝经的信号

8 2 、孕酮 (Progesterone)  绝经过渡期：卵泡期延长，黄体功能 不全孕酮水平下降  绝经后：丧失排卵功能时，无孕酮分 泌

9 3 、雄激素 (Androgen)  绝经后期主要来源于卵巢间质细胞及 肾上腺, 总体水平下降  雄烯二酮 ↓1/2, 主要来源肾上腺  卵巢主要产生睾酮, 由于升高 的 LH 对 卵巢间质细胞的刺激，睾酮水平较绝 经前增高

10 4 、促性腺激素 GnH  绝经过渡期 FSH/LH ＜ 1 FSH 波动, LH 正常  绝经后期 FSH/LH>1 5 、促性腺激素释放激素 GnRH

11 6 、抑制素 (inhibin)  卵巢产生抑制素 ↓→ FSH↑  抑制素下降较 E2 早且明显，可能成为反映卵 巢功能衰退更敏感的 指标 卵泡闭锁导致雌激素和抑制素水平降低、 FSH 水平升高，是绝经的主要信号

12 “ 围绝经期  应该被看成是一种激素缺乏状态 ” Kim W. Endocninolgy of menopause Editor Ratnam SS, Campana A. Medical Forum Intermational(1998) 33-36 Klinga K et al. Matioitas 4 (1982) 9-17 Notelovitz M. Gynecol Endocrinol 12 (1998) 249-258 140 130 120 100 80 60 40 20 32 28 24 20 16 12 8 4 444650485254565860 FSH, 雌二醇 + 雌酮不同年龄的变化 (n=257) (pg/ml) (ng/ml) 围绝经期 雌二醇 绝经后期 FSH 雌酮

13 绝经前后激素水平的对比 Burger HG. Medicin 2006;34(1): 27-30 FSH LH 雌二醇 雌酮 孕酮 绝经前绝经后

14 症状 （早期） 40 潮热 失眠 易激惹 心境不稳 躯体变化 （中期） 50 阴道粘膜萎缩 性交疼痛 尿急 皮肤萎缩 疾病 （晚期） 60 骨质疏松症 心血管疾病 Alzheimer 痴呆 围绝经期及绝经后期的可能症状 脑 眼睛 牙齿 血管舒缩 心脏 乳房 结肠 泌尿生殖 道 骨质骨质

15 临床表现 （ clinical caracteristics)  月经紊乱 绝经类型 1) 渐进 2) 突然 3) 绝经过渡期功血  血管舒缩症状 (vasomotor symptoms) 潮热、心悸、眩晕、耳鸣等 持续 1 － 5 年或更长 手术绝经发生率更高，发生于术后一周内  精神神经症状 (psychosomatic manifestations) 烦燥、焦虑、抑郁；记忆力减退及注意力不集 中  泌尿生殖道萎缩症状 (Urogenital Atrophy) 性生活困难、阴道及尿路感染、尿失禁

16 骨质疏松症 (Osteoporosis) 骨痛、驼背、骨折 绝经后骨矿含量丢失 3 ％－ 5 ％ / 年 持续 10 － 15 年，骨量降低，脆性改变，微结 构变化 → 骨质疏松症 → 骨折

17 100% 35 骨 密 度 (%) 男性 女性 骨量峰值 男性和女性骨丢失的模式 ( 年龄 ) 绝经的影响

18 绝经后骨质疏松 Normal Osteoporosis 骨丢失

19 常见骨折部位图示

20 绝经后妇女骨质疏松骨折风险 流行病学调查 约 1/3 的 50 岁以上的中国妇女有脊椎部位的骨质疏松 ; 约 1/3 的 50 岁以上的女性一生可遭受一次或更多次椎体骨 折。 如发生髋部骨折则有 约 30 ％的患者可能因并发症如静脉栓塞、感染等原因死 亡 ; 约 30 ％的患者可能致残。  Ho et al. Maturitas 1999: 32; 171-8  Li NH et al, Chin Med J 2002;115 （ 5 ） :773-5

21 阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease) 绝经后妇女患病率高于男性, 与内源性 雌激素水平下降有关

22 心脏病是绝经后妇女死亡的重要原因 Kramarow E et al. Health and Aging Chartbook. Health, United States 1999. National Center for Health Statistics,1999 心脏病 乳腺癌 髋骨骨折 年龄（岁）

23 心血管疾病的发生  Menopause and coronary heart disease: the Framingham study. Ann Intern Med 1978;89:157(R)61

24 心血管疾病 (cardiovascular disease)  绝经前妇女冠心病发病率明显低于同 龄男性  绝经后妇女动脉硬化、冠心病发病率 较绝经前明显增加，可能与雌激素低下和 雄激素活性增强有关  雌激素对脂代谢良性作用  抑制动脉粥样斑块的形成

25 诊断（ diagnosis) 病史 临床表现 辅助检查 除外相关症状的 器质性疾病 心血管疾病 抑郁症 甲亢

26 诊断（ diagnosis) 卵巢功能评价试验 1 、 FSH 、 E2 测定 绝经过渡期 FSH >10U/L ，提示卵巢储备功能 下降 闭经 FSH >40U/L E2<10-20pg/ml 提示卵巢 功能衰竭 2 、氯米芬兴奋试验 氯米芬 50mg/d X 5d, 停药第 1 天 FSH>12 U/L, 提示卵巢储备功能下降

27 治疗（ Management) 一般治疗  积极乐观心态，良好生活方式  睡眠障碍：安定、谷维素  潮热、情绪：选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂  骨松防治 运动、日晒、蛋白质、 钙 剂：辅助或基础用药 1000mg/d --1500mg/d >65 岁 1500mg/d 维生素 D 400 IU—500IU/ 日

28 性激素治疗 （ hormone therapy, HT ） 1 、适应证 2 、禁忌证 3 、药物制剂 4 、用药途径及方案 5 、用药时间 6 、副作用与风险

29 性激素治疗 适应证 (indication): 绝经相关症状、 泌尿生殖萎缩、 低骨量与绝经后骨质疏松症

30 禁忌证 (Contraindication) ： 绝对禁忌证 (1) 已知或怀疑患有乳腺癌 、子宫内膜癌 (2) 已知或怀疑有性激素相关的恶性肿瘤 (3) 原因不明的生殖道异常出血 (4) 6 个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病 (5) 严重肝肾功能障碍 (6) 脑膜瘤禁用孕激素

31 相对禁忌证 (1) 子宫肌瘤 (2) 子宫内膜异位症 (3) 尚未控制的糖尿病及严重高血压 (4) 血栓栓塞史或血栓形成倾向 (5) 胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高 PRL 血症 (6) 乳腺良性疾病 (7) 乳腺癌家族史

32 药物制剂 (drug) 雌激素 微粒化 17β －雌二醇或戊酸雌二醇 (estradiol valerate) 1-2mg/d 孕马雌酮（结合雌激素 ) (conjugated estrogen) 0.3-0.625mg/d 17β －雌二醇皮贴 1-2 次 /w 尼尔雌醇（ nylestriol ） 1-2mg/2w

33 药物制剂 (drug) 孕激素  天然孕酮 微粒化孕酮 (micronized progesterone) 100-300mg/d  17 －羟孕酮衍生物 醋酸甲羟孕酮 (medroxyprogesterone acetate)2-6mg/d  19 －去甲基睾酮衍生物 如炔诺酮

34 药物制剂 (drug) 组织选择性雌激素活性调节剂 (Selective Tissue Estrogenic Activity Regulators)(STEAR) 7 －甲基异炔诺酮 替勃龙 (tibolone) 1.5-2.5mg/d 3 种代谢产物, 3 种激素活性

35 用药途径 (Route) 口服用药 简便, 血药浓度稳定、肝首过效应对脂代谢呈有 利影响、可刺激产生肾素底物及凝血因子

36 用药途径 (Route) 胃肠道外途径 避免肝脏首过效应, 对血脂影响较小 经皮途径  贴膜 E2 释放量 25µg － 50 µg/ 日  涂胶 E2 凝胶 经阴道给药  倍美力软膏 E2 硅胶环 E3 软膏  普罗雌醚

37 用药方案 (scheme) 方案 单用雌激素 雌、孕激素周期序贯法 雌、孕激素连续联合法

38 HT 方案选择 单用雌激素（无子宫） E 雌 + 孕周期续贯（过渡期和绝经早期） E P 雌 + 孕连续联合（绝经后期） E P

39 用药时间与剂量  最小有效剂量, 短期用药  卵巢功能开始减退并出现相关绝经症状 即开始应用（窗口期）  3-5 年为宜, 每年评估利弊与风险  逐步停药

40 副作用与风险 (adverse effects and risks)  子宫出血 : 突破性出血多见， B 超了解内膜，必要时诊刮  与 E 有关：乳房胀、白带多、头痛、水肿、色素沉着 减少剂量或停药或改用雌三醇  与 P 有关：抑郁、易怒、乳房痛、浮肿 改变剂型和剂量  与 T 有关：高血脂、动脉样硬化、血栓、体重增加、多 毛及痤疮、肝功能影响  子宫内膜癌： 长期单用 E 风险 ↑ 6 － 12 倍孕激素保护内膜  乳腺癌： WHI 研究 雌孕联合组风险 ↑26 ％ 年龄大， 4 年后趋势明显

41 内容提要 定义：绝经前后出现性激素波动或减少所致的一 系列躯体和精神心理症状  生殖内分泌变化特点 : FSH E2  临床特点 : 血管舒缩症状 精神神经症状 泌尿生殖道萎 缩症状 骨质疏松症 心血管疾病 阿尔茨海默病  综合治疗策略： 生活方式 非激素治疗 性激素治疗

42 复习思考题  围绝经期 生殖内分泌激素变化 ？  围绝经期综合征的临床表现与处理？

43 谢