第九章 生 物 碱 （ Alkaloids ） Chemistry of Natural Medicine天然药化教研室.

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1 第九章 生 物 碱 （ Alkaloids ） Chemistry of Natural Medicine天然药化教研室

2 第一节 概述 第一节 概述 第二节 生物碱合成的基本原理 第二节 生物碱合成的基本原理 第三节 生物碱的结构分类 第三节 生物碱的结构分类 第四节 生物碱的理化性质 第四节 生物碱的理化性质 第五节 生物碱的提取与分离 第五节 生物碱的提取与分离 第六节 生物碱的结构鉴定 第六节 生物碱的结构鉴定 本 章 内 容本 章 内 容 

3 一、 性状 第四节 生物碱的理化性质 形态：多为结晶固体，少为粉末，少数（烟碱、毒芹碱） 常温下为液体。固体生物碱多具确定的熔点，极个别有双 熔点（防己诺林）等有熔点 颜色：多为无色或白色，少数有色。 味 觉：多具苦味，有些味极苦如小檗碱。 挥发性：液体生物碱挥发性，少数（咖啡因）固体生物碱具 升华性。

4 第四节 生物碱的理化性质 c. 生物碱的生物活性与旋光性有关（立体结构 ) ， 一般左旋的生理活性强，右旋的弱或无生理活性。 烟碱 中性时 左旋, 酸性 右旋； 北美黄连碱 中性时 左旋, 酸性 右旋； 麻黄碱 氯仿中 左旋, 水中 右旋； 吐根碱 游离型氯仿中 左旋，盐酸盐 右旋。 l- 莨菪碱的散瞳作用 > d- 莨菪碱的 100 倍 l- 去甲乌药碱有强心作用， d- 去甲乌药碱无强心作用。 旋光性： a. 大多数生物碱分子具有旋光性（多为左旋）。 b. 有些生物碱的旋光性受 pH 、溶剂、成盐影响。

5 溶解性： a. 绝大多数仲胺和叔胺生物碱具有亲脂性，溶于有机溶 剂如甲醇、乙醇、丙酮、苯、卤代烷类等，不溶于水中。 b. 季铵类生物碱， N- 氧化物生物碱，某些含有羧基的生 物碱和液体生物碱溶于水。 c. 大多数生物碱不易溶于碱水，但含有酸性基团 ( 如酚羟 基、羧基等 ) 的生物碱溶于碱水。 d. 大多数生物碱溶于酸水。但盐酸小檗碱不溶于水；喹 宁碱与硫酸生成的酸性盐溶于水 (1:9) ，生成的中性盐 ( 二元 盐基 ) 难溶于水 (1:810) ，溶于氯仿。 第四节 生物碱的理化性质

6 二、 生物碱的检识 生物碱可和生物碱沉淀试剂发生反应生成沉淀，常见的沉 淀试剂有三类： 1). 碘化物复盐类； (2). 酸类； (3). 重金属盐类。 第四节 生物碱的理化性质 碘 - 碘化钾（ Wagner ） KI-I 2 棕褐色沉淀 碘化铋钾（ Dragendoff ） BiI 3 ×KI 红棕色沉淀 碘化汞钾（ Mayer 试剂） HgI 2 ×2KI 类白色沉淀 氯化金（ Suric chloride ） HAuCl 4 黄色晶形沉淀 硅钨酸 (Bertrand 试剂 )SiO2×12WO3 乳白色沉淀 苦味酸 (Hager 试剂 ) 2,4,6- 三硝基苯酚黄色沉淀

7 反应机理 生物碱一般在酸性条件下成为离子，与试剂反应产生，生成 不溶性复盐或络合物沉淀。 N + H + K + BiI 4 - N + H[BiI 4 ] - + K + [] 第四节 生物碱的理化性质 应用 a. 定性： 生物体中有无生物碱；提取是否完全。 b. 分离纯化：如线麻叶中治疗马肠梗阻的有效成分 - 胆碱 就是用雷氏铵盐沉淀法分离精制的。 c. 定 量： 有些生物碱沉淀试剂能与生物碱生成具有一 定组成的沉淀，故可用于定量。

8 第四节 生物碱的理化性质 注意事项 a. 需在酸性溶液中进行。若为碱性不但生物碱自己会 沉淀，而且试剂也易形成氢氧化物产生沉淀，与苦味酸反 应在中性条件下进行。 b. 需要在 50 ％以下的醇溶液或水溶液中进行，因有机溶 剂可使试剂产生沉淀。 c. 试剂用量 1-2 滴即可，生物碱产生的沉淀有时可溶于 过量的试剂中。 d. 少数生物碱不与某些生物碱沉淀试剂反应，故在进行 生物碱检识时需三种以上试剂才能推断其可能为生物碱。

9 三、 生物碱的碱性 （一） 碱性的产生及其强度的表示方法 经典的酸碱理论 HA H + + A - 能解离出 H ＋ 的为酸 BOH B + + OH - 能解离出 OH - 的为碱 布朗太特 (Br  nstðd) 酸碱理论 H + + B BH + 能接受质子的为碱 Lewis 酸碱理论 N: + H + N:H + 能给出电子的为碱，能接受电子的为酸 第四节 生物碱的理化性质

10 酸碱强弱的表示方法 : pKa = -lgKa = -lg [ N:] [H + ] [ N:H + ] Ka 酸性 碱性 pKa 酸性 碱性 pKa 与 pKb 的关系 pKa + pKb = 14 pKb = 14 - pKa pKa 12( 强碱 ) 第四节 生物碱的理化性质

11 （二） 碱性与分子结构的关系 生物碱的碱性来自于氮原子，氮原子的存在形式及所 处的化学环境决定其碱性，大体可总结为 N 的杂化方式、 电子效应、和空间效应这三方面。 (1). 氮原子的杂化度 氮原子的核外电子排布 2S 2 2P x 1 2P y 1 2P z 1 第四节 生物碱的理化性质 sp 3 杂化（不等性） sp 2 杂化 sp 杂化（不等性） 不等性 sp 2 杂化 等性 sp 2 杂化 氮的杂化方式

12 sp 3 杂化轨道与 sp 2 ， sp 杂化轨道相比， S 成分较少，电子 受原子核约束力小，氮接受质子的能力强，故脂肪胺碱性 大都较强， pKa 在 10.0 左右。 第四节 生物碱的理化性质 a). 脂肪胺 ( 链状、 N- 烷杂环 ) N 不等性 sp 3 杂化，其中三个轨道 S 成分较 少，形成了三个  键。另一个轨道 S 成分较多， 孤对电子在这个轨道上。 pKa 11.29 10.64 10.98

13 b). 亚胺（不等性 sp 2 杂化） pKa 9.15 11.29 与不等性 sp 3 杂化轨道比较， S 成分较多，故碱性 比脂肪胺弱， pKa 约为 9.0 左右。 第四节 生物碱的理化性质 sp 3 杂化 三个 sp 2 杂化轨道中的两个与碳或氢形成共价键，另 一个被孤对电子占用，故为不等性 sp 2 杂化。

14 c). 六元氮芳杂环（不等性 sp 2 杂化） 杂化情况与亚胺相同，也为不等性 sp 2 杂 化。孤对电子没有参与共轭，故有一定碱性， 其 pKa 约为 5.0 左右。 其碱性比亚胺弱，可能是亚胺极性较大， 氮上的电子云密度较高。因吡啶是芳香环， 电子发生了平均化，极性降低，氮上电子云 密度减少，不利于给出电子或与质子结合， 故碱性弱。 第四节 生物碱的理化性质 pKa≈5.0 pKa 9.15

15 d). 五元氮芳杂环（等性 sp 2 杂化） 孤电子对留在未杂化的 P 轨道上，故为等 性 sp 2 杂化。孤电子对不仅参与了共轭，而且 构成了六  电子体系的多  体系，使其难于接 受质子，其 pKa 往往为负值，有时甚至有一定 酸性。 第四节 生物碱的理化性质 pKa≈5.0 9.15 与不等性 sp 2 杂化的亚胺和吡啶相比。亚 胺和吡啶的孤对电子为参与共轭，因此碱性 强于吡咯。 pKa -3.8

16 e). 类（不等性 sp 杂化） 不等性 sp 杂化，因孤对电子存在于杂化轨道中，其 S 成 分占 50 ％，故碱性极弱。 sp 3 > sp 2 > sp 脂肪胺 > 亚胺 > 吡啶 > 吡咯 > 腈 pKa 10.0 9.0 5.0 -3.8 -10 杂化 不等性 sp 3 不等性 sp 2 等性 sp 2 不等性 sp 第四节 生物碱的理化性质

17 (2). 诱导效应 喹宁 苯并喹宁 二苯并喹宁 pKa 10.58 7.76 4.46 NH 3 NH 2 CH 3 NH(CH 3 ) 2 pKa 9.75 10.64 10.70 吸电子基团 碱性 供电子基团 碱性 第四节 生物碱的理化性质

18 R = H, 托哌可卡因 pKa = 9.88 R = COOCH 3, 可卡因 pKa = 8.31 R = H, 阿马林 pKa = 8.15 R = Ac, 二乙酰阿马林 pKa = 4.9 R 第四节 生物碱的理化性质 R = H, 莨菪碱 pKa = 9.65 R = OH, 山莨菪碱

19 (3). 诱导 - 场效应 相隔五个碳  pKa 0.89 相隔三个碳  pKa 8.1 第四节 生物碱的理化性质

20 a). 芳胺 孤对电子与芳环形成了 P-  共轭，使氮上电子云密度降 低。 孤对电子处在 P 轨道上， 故可近似看为等性 sp 2 杂化。 (4). 共轭效应 第四节 生物碱的理化性质 pKa ： 5 左右， 碱性与吡啶相近 苯并喹啉 pKa 7.76 因苯骈喹啉分子刚性较强，氮原 子不能与苯环构成共轭体系，故不是 等性 sp 2 杂化，而是不等性 sp 3 杂化， 碱性较强。 不等性 sp 3 杂化

21 第四节 生物碱的理化性质 酰胺 酰亚胺 pKa 5.3 4.6 1.7 b). 酰胺、酰亚胺 N 电子云密度 碱性 与芳胺相似，形成 P-  共轭， N 上电子云密度很低，也为等性 sp 2 杂化，碱性与吡咯相近。 ( 有一定酸性 )

22 (5). 空间效应 pKa 11.29 10.98 环状 > 链状 NH 3, NH 2 CH 3, NH(CH 3 ) 2, N(CH3)3 9.75 10.64 10.70 9.8 仲胺 > 伯胺 > 叔胺 > 氨 pKa 4.39 5.15 4.81 2.93 第四节 生物碱的理化性质

23 东莨菪碱 pKa 7.50 山莨菪碱 莨菪碱 > 山莨菪碱 > 东莨菪碱 山莨菪碱 > 东莨菪碱 诱导效应 空间效应 第四节 生物碱的理化性质

24 pKa 12.9 10.0 第四节 生物碱的理化性质 士的宁 pKa 8.20 6.07 N 与 C19—C20 处于顺 式 1 ， 3 双直立关系

25 (6). 分子内氢键 第四节 生物碱的理化性质 pKa 9.74 伪麻黄碱麻黄碱 pKa 9.58 和钩藤碱 pKa 6.32 pKa 5.2 异和钩藤碱 构象式能量高构象式能量低

26 (7). 共振稳定 : : : [ ] H+H+ + + + 胍 pKa 13.4 脒 pKa 12.1 11.6 因具有共振结构，成盐后稳定，故碱性强。 第四节 生物碱的理化性质

27 a). 季铵生物碱 季铵型 小檗碱 第四节 生物碱的理化性质 (8). 几种特殊类型的生物碱 血根碱

28 b). 含氮杂缩醛的生物碱 H+H+ OH - X 季铵向氮杂缩醛的转化受溶剂极性，结构类型，异喹啉骨 架上取代基团的数目和位置的影响 醇胺型 小檗碱季铵型 小檗碱 第四节 生物碱的理化性质

29 阿马林与酸成盐时， N 原子处于桥头， 由于受立体结构的限制，就不能形成 亚胺盐。 阿马林碱 第四节 生物碱的理化性质

30 c). 氮原子在空间上靠近羰基的生物碱产生跨环效应生成盐 形成了新的碳氮键，和醇羟基。 第四节 生物碱的理化性质 二甲氧基皮拉菲林 dimethoxy picraphylline

31 d). 具有烯胺结构的生物碱 N 若为仲胺，因亚胺盐不稳定，可解离出质子，碱性较强 N 若为叔胺，亚胺盐稳定，碱性强。 第四节 生物碱的理化性质 H + 加在  - 碳上

32 pKa 3.8 士的宁 pKa 8.20 第四节 生物碱的理化性质 新士的宁与酸成盐时， N 原子处于桥头， 由于受立体结构的限制，就不能形成亚胺盐， 但 N 与 C=C 共轭，电子云密度减低，故碱性弱于 士的宁。