第三章 外周神经系统药物 第四节 组胺 H1 受体拮抗剂 北京大学药学院药物化学系 徐萍. 组胺 H1 受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists 组胺及组胺受体 组胺 H1 受体拮抗剂 乙二胺类 氨基醚类 丙胺类：马来酸氯苯那敏 三环类：氯雷他定 哌嗪类：盐酸西替利嗪.

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1 第三章 外周神经系统药物 第四节 组胺 H1 受体拮抗剂 北京大学药学院药物化学系 徐萍

2 组胺 H1 受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists 组胺及组胺受体 组胺 H1 受体拮抗剂 乙二胺类 氨基醚类 丙胺类：马来酸氯苯那敏 三环类：氯雷他定 哌嗪类：盐酸西替利嗪 哌啶类：咪唑斯汀 其他类

3 组胺的 生物合成 及代谢

4 组胺受体 目前已知的完全不同的组胺受体至少有三个亚 型： H1 、 H2 和 H3 受体。 组胺作用于 H1 受体，引起肠道、子宫、支气管 等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑 肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张， 导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参 与变态反应的发生。 H1 受体拮抗剂竞争性阻断组胺的 H1 效应，临 床主要用于皮肤粘膜变态反应疾病，某些品种 还可用于止吐、防治晕动病、镇静催眠、预防 偏头痛等。

5 H1 受体拮抗剂的分类

6 乙二胺类 H1 受体拮抗剂 具有如下基本结构，式中 Ar 可为苯基、对位 取代苯基或噻吩基； Ar’ 常为苯基或 2- 吡啶基， R 及 R’ 常为甲基，也可环合成杂环。 抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等 程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能 紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。

7 氨基醚类 H1 受体拮抗剂 用 Ar （ Ar‘ ） CHO- 代替乙二胺类的 ArCH2 （ Ar’ ） N- 部分就成为氨基醚类。 第一代氨基醚类 H1 受体拮抗剂有明显的中枢镇静作 用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反 应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用 量时就可治疗失眠。 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其 S 构型体 的活性通常高于 R 构型体。

8 氨基醚类 H1 受体拮抗剂 氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周 H1 受体有较高 的选择性，属于第二代抗组胺药。 氯马斯汀 Clemastine 司他斯汀 Setastine

9 丙胺类 H1 受体拮抗剂 乙二胺类中的 ArCH2 （ Ar‘ ） N- 被 Ar （ Ar’ ） CH- 置换，或将氨基醚类中的 -O- 去掉，就成 为丙胺类抗组胺药。 与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组 胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇 静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。

10 马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate N ， N- 二甲基 -g- （ 4- 氯苯基） -2- 吡啶丙胺顺丁烯二 酸盐，又名扑尔敏。 抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。 临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻 疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药 物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、 多尿等。

11 马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate Chlorphenamine 因含有一个手性中心，存在一对光 学异构体。其 S- 构型的右旋体的活性比消旋体约强 二倍，急性毒性也较小。 R- 构型的左旋体的活性仅 为消旋体的 1/90 。扑尔敏为消旋的 Chlorphenamine Maleate 。

12 马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate

13 丙胺类 H1 受体拮抗剂 烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入 中枢神经系统，故无镇静作用。 E 型（反式）异构体的活性大大高于 Z 型（顺 式）体。 阿伐斯汀 Acrivastine

14 三环类 H1 受体拮抗剂 将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即 构成三环类 H1 受体拮抗剂。 X 为氮原子， Y 为硫原子时，即成为吩噻嗪类 X 变成 sp2 杂化的碳原子， Y 为生物电子等排体 - CH=CH- 基置换，即成为赛庚啶 将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定

15 氯雷他定 Loratadine 4- （ 8- 氯 -5,6- 二氢 -11H- 苯并 [5,6]- 环庚烷 [1,2-b] 吡啶 -11- 亚 基 -1- 羧酸乙酯 为强效选择性 H1 受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中 枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲 酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中 枢镇静作用的降低。

16 氯雷他定 Loratadine 在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要 为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定， Desloratadine ），仍具有 H1 受体拮抗作用， 结合后经肾消除。

17 氯雷他定 Loratadine

18 哌嗪类 H1 受体拮抗剂 用 Ar （ Ar‘ ） CHN- 代替乙二胺类的 ArCH2 （ Ar’ ） N- ，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌 嗪类抗组胺药。 此类药物除具有较强的 H1 受体拮抗剂作用外，又各 有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用； 还有的具有钙离子通道阻断作用。

19 盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride 2-[4-[ （ 4- 氯苯基）苯基甲基 ]-1- 哌嗪基 ] 乙氧基乙酸二 盐酸盐 由于 Cetirizine 易离子化，不易透过血脑屏障，进入中 枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第 二代抗组胺药的代表药物之一。

20 盐酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride

21 哌啶类 H1 受体拮抗剂 限制药物进入中枢和提高药物对 H1 受体的选择性， 使设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发 展出了非镇静性（ Nonsedative ） H1 受体拮抗剂。 前述的 Clemastine （氨基醚类）、 Acrivastine （丙胺 类）、 Loratadine （三环类）和 Cetirizine （哌嗪类） 都属于非镇静性 H1 受体拮抗剂。 Acrivastine 和 Cetirizine 就是通过引入亲水性基团使药物难以通过 血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而 Clemastine 和 Loratadine 则是对外周 H1 受体有较高的选择性， 避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组胺药大多属 于哌啶类选择性外周 H1 受体拮抗剂。

22 咪唑斯汀 Mizolastine 2- 〔〔 1- 〔 1- 〔（ 4- 氟苯基）甲基〕 -1H- 苯并咪唑 -2- 基〕哌啶基 -4- 基〕甲基氨基〕嘧啶 -4 （ 3H ） - 酮

23 咪唑斯汀 Mizolastine 不具中枢镇静作用，但优于其他第二代 H1 受 体拮抗剂 具有双重作用：组胺 H1 受体拮抗剂；有效抑制其 它炎性介质的释放。 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体 重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的 4 倍也未发现明显的心脏副作用。 主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经Ｐ 450 代谢，且其代谢物无抗组胺活性。

24 咪唑斯汀 Mizolastine

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