黃以信 Yi-Shin Huang, MD, FACG 台北榮民總醫院胃腸肝膽科醫師 台北榮民總醫院胃腸肝膽科醫師國立陽明大學醫學院教授 衛福部藥害救濟審議委員會委員 衛福部藥害救濟審議委員會委員 衛福部藥物安全評估委員會委員 衛福部藥物安全評估委員會委員 衛福部藥品諮詢委員會委員 衛福部藥品諮詢委員會委員.

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1 黃以信 Yi-Shin Huang, MD, FACG 台北榮民總醫院胃腸肝膽科醫師 台北榮民總醫院胃腸肝膽科醫師國立陽明大學醫學院教授 衛福部藥害救濟審議委員會委員 衛福部藥害救濟審議委員會委員 衛福部藥物安全評估委員會委員 衛福部藥物安全評估委員會委員 衛福部藥品諮詢委員會委員 衛福部藥品諮詢委員會委員 衛福部醫療器材審議委員會委員 衛福部醫療器材審議委員會委員 從藥害救濟審議案例探討 降尿酸藥之使用

2 藥物名稱案例數 Allopurinol214 Phenytoin135 Carbamazepine116 Rifampin/Isoniazid/Pyrazinamide ( 單方或複方 ) 85 Diclofenac60 Lamotrigine38 Co-trimoxazole37 Mefenamic acid37 Ibuprofen36 Cefazolin31 藥害救濟給付前 10 名藥品 88 年 -104 年 7 月 (1 ～ 224 次審議 )

3 Allopurinol 之藥害救濟分析 88 年至 104 年 7 月，總申請案件 2446 件 : allopurinol 佔 11.9% allopurinol 之申請案中 :73% 通過救濟， 27 % 未通過救濟

4 Allopurinol 通過救濟之案件分析

5 Allopurinol 未通過救濟之案件分析 68 件未通過救濟之案例中，其中 44 件 (65%) 原因為適應症外 用藥 (off-label use) 因 off-label use 而未通過救濟之申請案，當中 12 件 (27.2%) 申 請救濟類別為死亡 本圖表計算區間為 88~104 年 7 月，惟 100 年 5 月後已將適應症外用藥有條件納入藥害救濟範圍

6 Case 1- Allopurinol induced Stevens-Johnson syndrome (SJS) 【背景】 77 歲男性，無已知藥物過敏史，有高血壓、陳舊性腦中風、 腎功能不全等病史 至醫院接受成人健檢，檢驗值： Cr ： 2.55 mg/dL 、 eGFR ： 26.2 mL/min/1.73m 2 、 UA ： 9.7 mg/dL ，診斷為高尿酸血症、 慢性腎衰竭等，處方 allopurinol 100 mg qd ( 慢籤 90 日 ) 【不良反應】 約 2.5 個月後皮膚突發大量紅斑丘疹破皮，且有口腔潰瘍，就 醫後經診斷為 SJS 史蒂文生氏 - 強生症候群，最後因多重器官 衰竭死亡

7 7 Stevens-Johnson Syndrome (SJS): ＜ 10% BSA Toxic Epidermal Necrolysis (TEN): >30% BSA SJS － TEN overlap: 10-30% BSA Erythema multiforme

8 Case 2-Allopurinol induced Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) 【背景】 21 歲女性，無已知藥物過敏史 101/7 體檢發現有慢性腎臟病、高血壓等病症 101/12 至醫院腎臟科就醫，檢驗值： UA ： 8.5 mg/dL 、 Cr ： 3.5 mg/dL ，為減緩慢性腎病進展相關之併發症，故處方 allopurinol 100 mg qd 【不良反應】 102/1 因發燒、喉嚨痛、全身紅疹等就醫，檢驗值： WBC ： 8410 /μL 、 Eos ： 6.2 % 、 BUN/Cr ： 126.7/10 mg/dL 、 ALT/AST: 565/269 U/L ，經會診皮膚科，診斷為 DRESS ，住 院治療後病情穩定出院

9 【案例解析】 目前我國核准 allopurinol 之適應症為「痛風症、痛風性關節 炎、尿酸結石、癌症或經化學治療產生之高尿酸血症」 目前我國核准 allopurinol 之適應症為「痛風症、痛風性關節 炎、尿酸結石、癌症或經化學治療產生之高尿酸血症」 本病人用於治療「高尿酸血症」或「減緩慢性腎病進展相關 之併發症」，但病歷無痛風、痛風性關節炎等臨床症狀或過 往病史之紀錄，故屬適應症外之使用 本病人用於治療「高尿酸血症」或「減緩慢性腎病進展相關 之併發症」，但病歷無痛風、痛風性關節炎等臨床症狀或過 往病史之紀錄，故屬適應症外之使用 藥害救濟法第 13 條第 8 款：「未依藥物許可證所載之適應症 或效能而為藥物之使用，不得申請藥害救濟」 ，故 ，但衛生福利部 ( 前衛生署 ) 於 100 年 9 月 28 日號令：，若符合當時醫學原理 及用藥適當性，仍可考慮 藥害救濟法第 13 條第 8 款：「未依藥物許可證所載之適應症 或效能而為藥物之使用，不得申請藥害救濟」 ，故適應症外 使用藥品以往不予藥害救濟，但衛生福利部 ( 前衛生署 ) 於 100 年 9 月 28 日號令：適應症外使用藥品，若符合當時醫學原理 及用藥適當性，仍可考慮藥害救濟 經審查，此 2 病人仍因不符合醫學原理及用藥適當性，不予 藥害救濟 經審查，此 2 病人仍因不符合醫學原理及用藥適當性，不予 藥害救濟

10 適應症外使用藥品之審議原則 （ 100.09.28 行政院衛生署令） 藥害救濟法第十三條第八款所稱「符合當時醫學原理及用藥適當 性者不在此限」，其審議原則如下： （一）十大醫藥先進國家已經核准之適應症，而我國尚未核准 （二）已收載於國內外專科醫學會或政府出版之臨床診治指引 （三）屬於傳統治療方法，且已廣為臨床醫學教學書籍收載列為 治療可選用藥物 (drugs of choice) ，並符合目前醫學常規 必要時可由藥害救濟審議委員會請相關專科醫學會提供專 業治療指引

11 衛福部藥品適應症外使用原則規定 1. 基於治療疾病的需要 ( 正當理由 ) ； 2. 符合醫學原理及臨床藥理 ( 合理使用 ) ； 3. 應據實告知病人 4. 不得違法藥品使用當時，已知的、具公信力的醫 學文獻 5. 盡量以單方為主，如同時使用多種藥品，應特別 注意其綜合使用的療效、藥品交互作用或不良反 應等問題

12 Case 3-Allopurinol induced SJS 【背景】 83 歲女性，無已知藥物過敏史 因痛風性關節炎， UA ： 12.1 mg/dL ，被處方 allopurinol 100 mg qd 使用 【不良反應】 約一個月後，出現發燒、口腔潰瘍、全身紅疹搔癢情形 ，且進展至水疱 (bullae) 與破皮。 HLA-B*5801 檢驗為陽 性，經診斷為 SJS ，住院治療後破皮逐漸癒合，但病人 有許多 underlying diseases ，最後仍因肺炎併呼吸衰竭、 菌血症而死亡

13 【案例解析】 本病人因痛風性關節炎使用 allopurinol 治療，引起 SJS 而死 亡，然其本身亦有許多 underlying diseases ，故考量病人死 亡與用藥產生不良反應之關聯程度酌予救濟 本病人因痛風性關節炎使用 allopurinol 治療，引起 SJS 而死 亡，然其本身亦有許多 underlying diseases ，故考量病人死 亡與用藥產生不良反應之關聯程度酌予救濟 帶有 HLA-B*5801 基因者服用 allopurinol 發生 SJS/TEN 之嚴 重藥物不良反應風險，較未帶有 HLA-B*5801 基因者高，且 臺灣族群帶有此基因的盛行率比歐洲及日本高。故於使用藥 物前宜考慮篩檢 HLA-B*5801 基因，但長期使用後沒有不良 反應的病人不建議基因篩檢 帶有 HLA-B*5801 基因者服用 allopurinol 發生 SJS/TEN 之嚴 重藥物不良反應風險，較未帶有 HLA-B*5801 基因者高，且 臺灣族群帶有此基因的盛行率比歐洲及日本高。故於使用藥 物前宜考慮篩檢 HLA-B*5801 基因，但長期使用後沒有不良 反應的病人不建議基因篩檢 基因篩檢並不能取代適當的臨床安全監視及處置。未帶有 HLA-B*5801 基因的病患，無論人種，仍可能發生 SJS/TEN 的副作用 基因篩檢並不能取代適當的臨床安全監視及處置。未帶有 HLA-B*5801 基因的病患，無論人種，仍可能發生 SJS/TEN 的副作用

14 【背景】 71 歲女性，有痛風病史 71 歲女性，有痛風病史 103/3 就醫主訴右足背腫痛 3-4 天，皮膚局部紅腫等症狀， UA ： 10.4 mg/dL ，診斷為痛風性關節病變，被處方 allopurinol 100 mg qd 使用 103/3 就醫主訴右足背腫痛 3-4 天，皮膚局部紅腫等症狀， UA ： 10.4 mg/dL ，診斷為痛風性關節病變，被處方 allopurinol 100 mg qd 使用 【不良反應】 103/4/24 至眼科診所就醫，主訴雙眼結膜紅，有分泌物，予 眼藥水治療 103/4/24 至眼科診所就醫，主訴雙眼結膜紅，有分泌物，予 眼藥水治療 103/4/25 因臉頰、頸、胸等部位出現風疹塊 (wheal) 至皮膚科 就醫，診斷為急性蕁麻疹、血管神經性水腫，給予抗組織胺 與類固醇藥物治療 103/4/25 因臉頰、頸、胸等部位出現風疹塊 (wheal) 至皮膚科 就醫，診斷為急性蕁麻疹、血管神經性水腫，給予抗組織胺 與類固醇藥物治療 Case 4-allopurinol induced SJS

15 【不良反應】 103/4/25 亦至耳鼻喉科就醫，主訴喉嚨痛，吞嚥困難，診 斷為急性鼻竇炎，給予 ibuprofen 等藥治療 103/4/25 亦至耳鼻喉科就醫，主訴喉嚨痛，吞嚥困難，診 斷為急性鼻竇炎，給予 ibuprofen 等藥治療 103/4/26 ，因口腔潰瘍、吞嚥困難至醫院急診，理學檢查 有多處口潰瘍，頸部皮膚發紅，診斷為食道、口腔潰瘍 ，疑念珠菌感染，處方 mefenamic acid 、 fluconazole 等藥 103/4/26 ，因口腔潰瘍、吞嚥困難至醫院急診，理學檢查 有多處口潰瘍，頸部皮膚發紅，診斷為食道、口腔潰瘍 ，疑念珠菌感染，處方 mefenamic acid 、 fluconazole 等藥 103/4/28 ，因間歇發燒，喉嚨痛，全身皮膚紅疹搔癢、口 腔潰瘍至醫學中心急診，診斷為 SJS ，停用 allopurinol ， 住院治療後病情穩定出院 103/4/28 ，因間歇發燒，喉嚨痛，全身皮膚紅疹搔癢、口 腔潰瘍至醫學中心急診，診斷為 SJS ，停用 allopurinol ， 住院治療後病情穩定出院

16 【案例解析】 本例因痛風使用 allopurinol 治療，引起 SJS 而住院，符合 適應症，故獲得藥害救濟之嚴重疾病給付 本例因痛風使用 allopurinol 治療，引起 SJS 而住院，符合 適應症，故獲得藥害救濟之嚴重疾病給付 SJS/TEN 的早期症狀與 URI 十分類似，常見有喉痛、發 燒、結膜紅、皮膚紅疹等 S/S ，故診斷上容易忽略是藥物 所致的不良反應。若能透過詳細詢問用藥史與留意紅 疹、黏膜潰瘍等相關症狀，便能在第一時間停藥與給予 正確的治療藥物，以降低不良反應所造成的傷害 SJS/TEN 的早期症狀與 URI 十分類似，常見有喉痛、發 燒、結膜紅、皮膚紅疹等 S/S ，故診斷上容易忽略是藥物 所致的不良反應。若能透過詳細詢問用藥史與留意紅 疹、黏膜潰瘍等相關症狀，便能在第一時間停藥與給予 正確的治療藥物，以降低不良反應所造成的傷害

17 無症狀高尿酸血症 asymptomatic hyperuricemia, AH 大多數 AH 病人不會發展成痛風 雖然有文獻研究顯示 AH 是心血管疾病、高血壓、慢性 腎臟病、代謝症候群的相關因子，但到目前為止，因 果關係並未被確認，也沒有良好的證據顯示以藥品治 療降低尿酸可以預防心血管、代謝性及腎臟疾病或減 少死亡率 AH 之病人大部分是不需治療的。在考量 allopurinol 不 良反應之機率與嚴重度，權衡利弊得失，一般而言， 以 allopurinol 來治療 AH 在目前無法被認為是適當的

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19 Harrison’s Internal Medicine 19th ed. 2015 a432e-4: Asymptomatic Hyperuricemia Hyperuricemia is present in ~21% of the population. The vast majority of hyperuricemic persons are at no clinical risk. In the past, the association of hyperuricemia with cardiovascular disease and renal failure led to the use of urate-lowering agents for patients with asymptomatic hyperuricemia. This practice is no longer recommended except for individuals receiving cytolytic therapy for neoplastic disease, who are treated with urate-lowering agents in an effort to prevent uric acid nephropathy. Most hyperuricemic persons never develop gout, and prophylactic treatment is not indicated.

20 Neither structural kidney damage nor tophi are identifiable before the first attack. Reduced renal function cannot be attributed to asymptomatic hyperuricemia, and treatment of asymptomatic hyperuricemia does not alter the progression of renal dysfunction in patients with renal disease. An increased risk of stone formation in those with asymptomatic hyperuricemia has not been established. Thus, because treatment with specific antihyperuricemic agents entails inconvenience, cost, and potential toxicity, routine treatment of asymptomatic hyperuricemia cannot be justified. Harrison’s Internal Medicine 19th ed. 2015 a432e-4: Asymptomatic Hyperuricemia

21 Routine screening for asymptomatic hyperuricemia is not recommended. If hyperuricemia is diagnosed, however, the cause should be determined. Causal factors should be corrected if the condition is secondary, and associated problems such as hypertension, hypercholesterolemia, diabetes mellitus, and obesity should be treated. Harrison’s Internal Medicine 19th ed. 2015 a432e-4: Asymptomatic Hyperuricemia

22 Systemic review of allopurinol on renal function in patients with asymptomatic hyperuricemia AuthorCountryRenal function Case/ControlDuration of Tx (Months) markeroutcomeQuality Siu 2006HKCKD26/2812Crpoor Kanbay 2007TurkeyNormal48/213eGFR ↑ poor Kanbay 2011TurkeyNormal32/404eGFR ↑ poor Goicoechea 2010 SpainCKD57/5624eGFR ↑ poor Goicoechea 2015 SpainCKD57/5624 + 36M?eGFR ↑ poor Sezer 2014TurkeyCKD47/4912GFR ↑ poor Liu 2015ChinaNormal82/70 (all DM)36GFR ↑ poor

23 AuthorCountryUnderly- ing dis. Case/ControlDuration of tx (Mo) CV riskMortalityQuality Luk 2009USAMultiple2483/7441variable ↓ poor Wu 2010USAAHF115/103736 ↑↑ fair Malek 2012CzechAHF266/98960 ↑↑ poor Sezer 2014TurkeyCKD47/4912 ↓ Goicoechea 2015 SpainCKD57/5624 +36M? ↓ poor deAbajo 2015SpainMultiple66/354variable ↓ poor Dubreuil 2015USAMultiple5927/592760 ↓ poor Kim 2015USAMultiple24108/24108variablepoor Givertz 2015USAAHF126/12724fair Systemic review of allopurinol on CV risk and mortality in pts with asymptomatic hyperuricemia

24 Treatment of Asymptomatic Hyperuricemia for the Prevention of Gouty Arthritis, Renal Disease, and CV Events: A Systematic Literature Review Very limited data are available on the treatment of HU in asymptomatic patients. Only 3 studies; meta-analysis could not be done. There is currently insufficient empiric evidence to suggest that lowering serum uric acid level in asymptomatic patients with HU can prevent gouty arthritis, renal disease, or cardiovascular events. Underlined by Division of Rheumatology, Toronto, Canada, USA, Australia, Netherland, etc. J Rheumatol Suppl 2014;92:70–4

25 有事實足以認定藥害之產生應由受 害人、醫師或其他之人負其責任 （ 13 條第一款） 受害人未經醫師處方擅自至藥局購買使用 allopurinol SJS 發生之後，不遵醫囑自行出院，拒絕治療導致死 亡 醫師未注意個案已有 allopurinol 過敏史再度投予 已明顯出現過敏症狀，未能適時停藥 腎功能不良情況下劑量明顯偏高

26 Wrap up - 1 Allopurinol 多年來一直是國內藥害救濟之首要藥物 ，它可能會引起高死亡率之 SJS 、 TEN 以及 DRESS 等嚴重皮膚不良反應 痛風症、痛風性關節炎 、尿酸結石、癌症或經化學治療產生之高尿酸血症 ； 我國衛福部食藥署以及國外衛生主管機關核准之 allopurinol 仿單適應症均為 : 痛風症、痛風性關節炎 、尿酸結石、癌症或經化學治療產生之高尿酸血症 ；均不包括無症狀高尿酸血症 目前國際文獻有關 allopurinol 可預防腎臟病、心血 管疾病與死亡率之證據仍不足

27 Wrap up - 2 國內外相關之醫學會與經典教科書亦不建議使用 allopurinol 於無症狀之高尿酸血症 基於 risk-benefit 考量，目前仍不建議使用 allopurinol 於無症狀之高尿酸血症 處方本藥前，宜作 HLA-B*5801 之基因檢測，陽性 者不宜服用 腎功能不良者，宜減少開始劑量 服用本藥後，若有喉痛、結膜炎、發燒、皮疹等 S/S ，宜懷疑為本藥之藥物不良反應，並考慮停藥

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