蒽环类 —— 乳腺癌化疗的基石 白天使（第四期）. 白天使 乳腺癌发病率和死亡率位居世界前列 年龄标准化率（ W ） /100,000 GLOBOCAN 2008 乳腺癌 前列腺癌 肺癌 结肠癌 宫颈癌 胃癌 肝癌 宫体癌 食管癌 卵巢癌 膀胱癌 非霍奇金淋巴瘤 白血病 肾癌 胰腺癌 0 10 20.

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1 蒽环类 —— 乳腺癌化疗的基石 白天使（第四期）

2 白天使 乳腺癌发病率和死亡率位居世界前列 年龄标准化率（ W ） /100,000 GLOBOCAN 2008 乳腺癌 前列腺癌 肺癌 结肠癌 宫颈癌 胃癌 肝癌 宫体癌 食管癌 卵巢癌 膀胱癌 非霍奇金淋巴瘤 白血病 肾癌 胰腺癌 0 10 20 30 40 发生率 死亡率

3 白天使 3 乳腺癌患者死亡率逐年下降 GLOBOCAN 2008 30 25 20 15 10 5 0 2005199519851975 奥地利 年龄标准化率（ W ） /100,000 1990200020101980 法国 德国 瑞士 美国 英国 意大利 年

4 白天使 4 乳腺癌死亡率 ( 个数./100,000 妇女 ) 年 2000 1995 1990 1985 19801975 0 10 20 30 40 50 60 不行筛查和辅助治疗 仅行筛查 仅行辅助治疗 钼靶筛查联合辅助治疗 Berry et al. N Engl J Med. 2005;353:1784-1792. 钼钯筛查联合辅助治疗降低乳腺癌死亡率

5 白天使 5 靶向时代： 化疗联合靶向，疗效更显著

6 白天使 BCIRG 006 研究： 比较 HER2 阳性的早期乳腺癌患者 AC→T ， AC → TH ， TCH 辅助化疗疗效的 III 期临床试验 Slamon D,et al. N Engl J Med, 2011; 365(14):1273-83. Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Press M, Mackey J, Glaspy J, Chan A, Pawlicki M, Pinter T, Valero V, Liu MC, Sauter G, von Minckwitz G, Visco F, Bee V, Buyse M, Bendahmane B, Tabah-Fisch I, Lindsay MA, Riva A, Crown J; Breast Cancer International Research Group.

7 白天使 BCIRG 006 研究 AC →T AC →TH TCH 4 ×AC 4 ×Doc 6 × （ Doc+CBP ） Trastuzumab ×1 年 Trastuzumab ×34 周 Her 2+ N+ 或 高危 N- N=3,222 Slamon D,et al. N Engl J Med, 2011; 365(14):1273-83.

8 白天使 曲妥珠单抗治疗显示 5 年 DFS 获益 0 40 60 80 0 12243648 60 72 84% 75% 100 20 80 AC→TH AC →T TCH 无进展生存 (%) 生存时间（月） Patients HR P 1074 1073 1075 0.64 0.75 0.001 0.04 Slamon D,et al. N Engl J Med, 2011; 365(14):1273-83. 81%

9 白天使 我们不应该忘记光环背后的英雄 — — 蒽环类化疗药物

10 白天使  EBCTCG 研究：化疗优于单纯手术  MA.5/NSABP B-15 研究：蒽环类优于无蒽环类  TACT 研究：紫杉类不优于蒽环类 —— 以蒽环类为代表的化疗基石地位

11 白天使 EBCTCG 研究 EBCTCG. Lancet 2005; 365:1687-1717.  一项早期乳腺癌术后辅助化疗或内分泌治疗随机临床研究的荟萃分析  纳入 194 项 1995 年前开展的、接受 1 个月以上全身辅助治疗的随机临 床研究  涉及 144939 例乳腺癌患者  主要评价终点：复发和乳腺癌死亡率  术后辅助化疗相关临床研究数据 研究数死亡数 / 患者数 (2000 年前 ) 单药化疗 vs. 未进行辅助化疗 142114/3994 联合化疗 vs. 未进行辅助化疗 6010173/28764 长期 vs. 短期联合化疗 112576/6125 基于蒽环类 vs. 基于 CMF 174044/14470

12 白天使 化疗显著改善乳腺癌患者生存 Peto R.EBCTCG Meta-analysis 2005-2006. SABCS 2007 手术 无复发生存期（ % ） 生存时间（年） 总生存期（ % ） P=0.005P=0.04 生存时间（年）

13 白天使 0 0.51.0 1.5 Entry Age and Nodal Status 40-49 yrs 50-59 yrs 60-69 yrs 70+ yrs Total AllocatedPolychemoAllocatedControl Events/Women Log Rank O-E Variance of O-E Ratio of Annual Event Rates Polychemo:Control Polychemo Events 784/2480(31.6%) 1843/4880(37.8%) 1812/4886(37.1%) 158/570(27.7%) 4973/13776 (36.1%) Heterogeneity between 5 categories:  2 = 25.4; P =.00004 4 954/2391 (39.9%) 2220/5143 (43.2%) 2063/4967 (41.5%) 209/610 (34.3%) 5909/14019 (42.1%) -150.4 -196.8 -125.3 -8.6 -567.3 367.8 770.6 733.4 56.3 2095.2 < 40 yrs376/960(39.2%)463/908 (51.0%) -86.2167.040% (SE 6) 34% (SE 4) 23% (SE 3) 16% (SE 3) 14% (SE 12) 23.7% (SE 1.9) reduction 2P <.00001 Polychemo BetterPolychemo Worse Treatment effect 2P <.00001 2.0 99% or 95% Cl 联合化疗减少乳腺癌复发风险 EBCTCG. Lancet. 2005;365:1687-1717.

14 白天使 14 —— 以蒽环类为代表的化疗基石地位  EBCTCG 研究：化疗优于单纯手术  MA.5/NSABP B-15 研究：蒽环类优于无蒽环类  TACT 研究：紫杉类不优于蒽环类

15 白天使 MA.5 研究 CEF 方案 (n=351) q4w×6 环磷酰胺 75 mg/m 2 口服 第 1-14 天 表柔比星 60 mg/m 2 静注 第 1 、 8 天 氟尿嘧啶 500 mg/m 2 静注 第 1 、 8 天 早期乳腺癌患者 （ 1898-1993 ） n=710 绝经前 / 围绝经期 腋窝淋巴结阳性 主要终点： RFS 次要终点： OS 、安全性 R CMF 方案 (n=359) q4w×6 环磷酰胺 100 mg/m 2 口服 第 1-14 天 甲氨蝶呤 40 mg/m 2 静注 第 1 、 8 天 氟尿嘧啶 600 mg/m 2 静注 第 1 、 8 天 * 预防性应用抗生素 RFS ： relapse free survival 无复发生存期 OS ： overall survival 总生存 Levine MN, et al. J Clin oncol. 2005;23(22): 5166- 5170. 一项比较 CEF 与 CMF 辅助化疗的多中心、随机 III 期临床研究

16 白天使 含蒽环类化疗显著提高患者 10 年 RFS 和 OS Levine MN, et al. J Clin oncol. 2005;23(22): 5166-5170. 无复发生存率（ % ） 0 5 10 HR=1.31 （ 95%CI ： 1.06-1.61 ） * P=0.007 * * P=0.005 10 年 RFS 绝对获益 7% 52% 45% 10 年 OS 绝对获益 4% 62% 58% HR=1.18 （ 95%CI ： 0.94-1.49 ） * P=0.085 * * P=0.047 时间（年） 总生存率（ % ） CEF （ n=351 ） CMF （ n=359 ）

17 白天使 NSABP B-15 研究 3 年 DFS 3 年 OS AC×4 = CMF×6  >1400 名淋巴结阳性的乳腺癌妇女 Fisher et al. J Clin Oncol, 1990; 8:1483-1496

18 白天使 NIH 共识 2000 “ 与不含蒽环类药物相比较，辅助化 疗中含有蒽环类（阿霉素和表阿霉 素）能显著改善预后 ” NIH 2000

19 白天使 —— 以蒽环类为代表的化疗基石地位  EBCTCG 研究：化疗优于单纯手术  MA.5/NSABP B-15 研究：蒽环类优于无蒽环类  TACT 研究：紫杉类不优于蒽环类

20 白天使 TACT 研究设计 12 月 1 日至 6 月 3 日间， 104 个试验中心的 4162 例女性随机化 入组条件：淋巴结阳性或淋巴结阴性高危患者，完全切除浸润性乳腺癌 随 机 化 对照组 N=2089 FEC: E- CMF: FEC ： 600/60/600 mg/m 2 q3w×8 表柔比星： 100 mg/m2 q3w×4 CMF ：经典的 Bonadonna 方案 或 经典 IV 方案 ×4 试验组 N=2073 FEC-T: FEC ： 600/60/600 mg/m 2 q3w×4 多西他赛： 100 mg/m 2 q3w×4 或 Ellis P,et al.Lancet.2009 May 16;373(9676):1681-92. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60740-6.

21 白天使 加用紫杉类未显著提高 DFS 事件数 / 危险患者数 对照组 : 0/2089 81/2001 154/1838 121/1709 91/1537 68(+24)/888 FEC-T 组 : 0/2073 62/2006 145/1859 141/1708 88/1541 52(+29)/905 100 75 50 25 0 0 1 2 3 4 5 HR = 0.95 （ 95% CI: 0.85-1.08 ） 分层 log rank 检验： p=0.44 无病生存率（ % ） 随机化后时间 （年） 对照组： 539/2089 5 年 DFS: 74.3% (95% CI: 72.3-76.2) FEC-T 组： 517/2073 5 年 DFS: 75.6% (95% CI: 73.7-77.5) Ellis P,et al.Lancet.2009 May 16;373(9676):1681-92. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60740-6.

22 白天使 22 加用紫杉类未显著提高 OS 100 75 50 25 0 0 1 2 3 4 5 HR = 0.99 （ 95% CI: 0.86-1.14 ） 分层 log rank 检验： p=0.91 生存率（ % ） 随机化后时间 （年） 对照组 : 378/2089 5 年 OS: 83.0% (95% CI: 81.3-84.6) FEC-T 组 : 374/2073 5 年 OS: 82.5% (95% CI: 80.7-84.1) 对照组 : 0/2089 25/2057 77/1971 98/1864 81/1695 57(+40)/1000 FEC-T 组 : 0/2073 22/2046 71/1972 101/1861 67/1708 82(+31)/993 事件数 / 危险患者数 Ellis P,et al.Lancet.2009 May 16;373(9676):1681-92. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60740-6.

23 白天使 23 加用紫杉醇组的 3/4 级毒性反应更多

24 白天使 24 小结  乳腺癌发病率增高，但随着筛查联合化疗及靶向 治疗的应用，死亡率逐年降低。  蒽环类是乳腺癌化疗的基石  EBCTCG 研究：化疗优于单纯手术  MA.5/NSABP B-15 研究：蒽环类优于无蒽环类  TACT 研究：紫杉类不优于蒽环类

25 谢谢！