《医学遗传学》网络课程 主讲人：郭奕斌 中山医学院医学遗传学教研室. 第八章、肿瘤遗传学 2 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

Presentation on theme: "《医学遗传学》网络课程 主讲人：郭奕斌 中山医学院医学遗传学教研室. 第八章、肿瘤遗传学 2 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****"— Presentation transcript:

1 《医学遗传学》网络课程 主讲人：郭奕斌 中山医学院医学遗传学教研室

2 第八章、肿瘤遗传学 2 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

3 第三节、肿瘤发病的遗传机理 一、单克隆学说 ⑴ 肿瘤组织是单细胞起源的 ; ⑵ 体细胞 → 突变 → 部分修复存活 → 癌细胞 ; ⑶ 细胞癌变是体细胞突变的结果。 二、两次突变说 恶性肿瘤的发生需两次或两次以上突变。 遗传型肿瘤：第一次发生在生殖细胞；第二次在体细胞 非遗传型肿瘤：两次均发生在体细胞。 3 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

4 三、基因外调节学说 当基因以外的物质或因素如蛋白质、 RNA 、生物膜发 生了改变, 能使与生长、分化有关的基因异常关闭或启 动, 使细胞转化为癌细胞, 这一观点即称之。 四、癌基因激活学说 1 、癌基因：能导致细胞恶性转化的核酸片段。包括病 毒癌基因 (v-onc) 和细胞癌基因 (c-onc, 又叫原癌基因 ) 两 类。两者的区别如下：① v-onc 通常无 c-onc 两端的某些 序列；② v-onc 无 intron, 而 c-onc 有 intron 或 IVS, 且其 4 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

5 exon 序列极为保守 ; ③具有同源序列的两种癌基因的 exon 也有微小差别, 导致它们的恶变性质完全不同 ; ④ v-onc 常发生碱基取代或缺失等突变, 而 c-onc 则少。 2. 癌基因的分类 ⑴以 src 为代表的酪氨酸激酶类 ; ⑵以 ras 为代表的 G 蛋白类 ; ⑶以 myc 为代表的核蛋白类 ; ⑷以 sis 为代表的生长因子类 ; ⑸以 erb 为代表的生长因子受体类。 5 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

6 V-src 来自 C-src 示意图 6 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

7 3 、癌基因的激活 ⑴突变激活：又称激活的质变模式。可因点突变使原癌基 因变成癌基因, 也可因点突变使基因摆脱正常的调控而 过度表达。例 : 正常细胞 H-ras 基因的 exon 1 的第 35 个碱 基, 即第 12 个氨基酸为 Gly, 而肿瘤细胞的却为 Val 。另外, 有些在第 61 位 AA 上也有点突变。 ⑵易位激活：导致癌基因的重排或融合, 产生异常的蛋白 而使细胞恶变, 如 CML 的 t(9;22) 。原癌基因通过易位插 到强启动子附近也可导致激活, 如 Burkitt 淋巴瘤的 t(8;14) 。 7 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

8 CML 的染色体易位与 C-abl 癌基因的激活 8 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

9 Burkitt 淋巴瘤 的染色 体及 C- MYC 的 激活过 程 9 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

10 ⑶癌基因扩增 : 原癌基因还可因异常扩增而过度表达。 ⑷甲基化程度降低而激活。 五、肿瘤抑制基因失活学说 1. 肿瘤抑制基因 : 又称抑癌基因, 肿瘤易感基因, 抗癌基因或隐 性癌基因, 是指其产物能直接或间接地抑制细胞增生、癌 变或转移而当发生突变、缺失时可引起细胞恶性转化、导 致肿瘤发生的一类基因。 10 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

11 表 1. 部分常见的肿瘤抑制基因 基因染色体定位所涉及肿瘤 Rb 13q14 RB 瘤, 骨肉瘤, 肺癌, 乳腺癌 p53 17p13.1 骨肉瘤, 肺癌, 乳腺癌, 肝癌 WT1 11p13 肾母细胞瘤, 肺癌等 WT2 11p15 肾母细胞瘤, 肺癌等 NF1 17q11.2 I 型神经纤维瘤 DCC 18q21 结肠直肠癌 FAP 5q21-22 结肠癌 RA1 ? 食管癌 BRCA1 17q 乳腺癌, 卵巢癌 APC 5q21 家族性腺瘤息肉 MCC 5q21-22 家族性腺瘤息肉 11 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

12 2 、功能：抑制细胞生长, 促进细胞分化。当两个等位基 因都因突变或缺失而丧失功能, 即处于纯合失活状态时, 细胞会因正常抑制的解除而引起恶性转化。这些肿瘤 在临床上都呈 AD 遗传, 但从基因水平上看都是隐性的, 即只有两个等位基因均有突变或缺失时才使细胞恶性 转化。 12 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

13 3 、常见肿瘤抑制基因 ⑴ RB 基因 : 为第一个分离到的抑癌基因。定位于 13q14, 200Kb, 27 个外显子, mRNA 为 4.7Kb, 编码 928 个氨基酸, 分子量为 105000, 有磷酸化和非磷酸化两种形式。磷酸 化的 P105 能抑制细胞的增殖, 能与 HPV-60 、 HPV-11 的 ET 蛋白结合, 也能与 SV40 的大 T 抗原、腺病毒的 E1A 结 合, 结合后就丧失了功能。变异的 RB 基因所表达的蛋白 不能被磷酸化, 因而也不能与 SV40 的大 T 抗原结合。结 果失去抑制细胞增殖的功能。 13 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

14 Rb 基因的变化途径 14 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

15 RB 瘤 13 号染色体 SRO 缺失示意图 15 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

16 Rb 基 因杂 合性 丢失 和隐 性纯 合子 或半 合子 致癌 机理 16 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

17 p53 和 RB 基因 对细 胞周 期的 调节 17 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

18 ⑵ p53 基因 : 定位于 17p13.1, 约 20Kb, mRNA 约 2.5Kb, 蛋 白产物约 53000, 故称 P53 。 P53 能阻碍 DNA 聚合酶与 DNA 复制起始复合物结合, 从而阻止 DNA 复制 ; 能激活 一些抑制细胞分化、成熟、分裂的基因而间接抑制细 胞增殖 ; 能抑制 c-myc 、 ras 基因或腺病毒 E1A 对细胞的 转化作用。一旦 P53 发生组成或结构的改变就可能失 去部分甚至全部功能, 最终失去抑制肿瘤发生的作用。 18 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

19 ⑶ WT1 基因 : 定位于 11p13, 蛋白产物是一个含 4 个锌指的蛋 白质, 与 EGR-1 所含的 3 个锌指结构很相似, 且与 EGR-1 一 样能识别并特异结合 DNA 上一段特定序列 (5'-CGC CCC GC-3'), 但 EGR-1 可促进下游序列的转录, 而 WT1 基因产 物则阻抑转录的进行。发生变异的 WT1 基因的蛋白产物 不能与该特定 DNA 序列结合, 故不能阻抑转录过程。 ⑷ NF1 基因 : 定位于 17q11.2, 蛋白产物含 2485 个氨基酸, 其 中有 350 个氨基酸与 P21 攩 ras 攪的 GTP 激活蛋白的催化 区域有同源性, 故能激活 GTP 酶水解 GTP 。 19 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

20 【注】并非所有的抑癌基因都必需有两个等位基因的丧失 才会导致肿瘤发生。如 APC 抑癌基因就是以显性形式起 作用的, 即丢失一个基因后就不能起抑癌作用。 六、肿瘤发生的多阶段学说 正常细胞含有原癌基因, 当受到物理、化学和生物等致 癌因子作用后, 还需经启动阶段、促癌阶段和演进阶段才 能转变成癌细胞, 此学说即称之。例 : 结肠癌的发生过程。 20 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

21 表 2. 原癌基因与抗癌基因的比较 特点原癌基因抗癌基因 基因属性正常生长和增殖增殖负控制, 分化必需 遗传损伤点突变, 融合等点突变, 等位基因丢失 致癌方式突变杂合子致癌纯合子或半合子致癌 遗传方式不遗传可遗传 常见癌肿白血病, 淋巴瘤实体瘤 21 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

22 肿瘤发生的多阶段假说 22 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

23 肿瘤发生的多步骤学说图解 23 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

24 1 、启动阶段：在启动因子作用下,DNA 发生改变, 但细胞 的表型仍属正常。 2 、促癌阶段：由表型正常但 DNA 已发生改变的癌前细 胞转变成癌细胞的阶段, 此时在启动因子和促癌因子协 同作用下, 细胞的表型发生改变, 表现出癌变。 3 、演进阶段：已发生恶变的少数细胞自主分裂繁殖, 在 促癌阶段所形成的增生灶边形成新的小病灶 ── 灶连灶, 成为进一步浸润、转移的基础。 24 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

25 七、肿瘤转移基因与转移抑制基因 1 、恶性肿瘤的转移 ⑴概念 : 是指恶性肿瘤细胞离开其原发部位, 通过各种途径 到达其它组织器官, 并继续生长、增殖形成性质与原发肿 瘤相同的转移瘤的过程。它是恶性肿瘤最基本的生物学 特性之一。 ⑵过程 : 主要涉及四个连续的步骤 : ①恶性肿瘤细胞从其瘤 组织中分离、释出 ; ②分离出来的瘤细胞游走并穿越细胞 基底膜及细胞外基质而侵入血管、淋巴管系统, 并随血液 或淋巴液流行 ; 25 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

26 ③瘤细胞侵入并附着在多种组织间隙 ; ④瘤细胞在新的部 位分裂、增殖形成转移瘤组织。 ⑶机制 : 主要与肿瘤细胞本身的特性 ( 包括运动性、粘连性及 其所分泌的多种酶类以及某些基因等 ) 、宿主整体免疫状 态 ( 包括特异性和非特异性免疫反应 ) 及转移局部组织的 特性 ( 包括局部免疫功能、结构特点及 " 器官特异性 " 等 ) 有 密切的关系。 2. 转移相关基因 : 移动因子、粘附分子或酶蛋白基因的高度表 达均有促进肿瘤细胞转移的作用, 这些基因即称之。 26 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

27 3 、转移抑制基因：主要有 nm23 、多重肿瘤抑制基因 -I 和 WDNM1 、 WDNM2 等。 nm23 基因位于 17q21.3-22, 与乳腺、卵巢癌的 BRCA1 邻 近, 基因全长 534bp, 编码 152 个氨基酸 (17KDa) 的蛋白, 参 与抑制肿瘤转移、发生、生长, 促进细胞分化、凋亡等。 nm23 基因的低表达，可作为转移高倾向性的标志, 也可 用来鉴定具有高转移潜能的肿瘤亚群, 对预测恶性肿瘤的 转移及复发倾向具有重要意义。 27 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

28 逆转录病毒的增殖 和恶性转化过程图解 人类肿瘤 DNA 对癌前 NIH3T3 细胞株的转染试验 28 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

29 EJ 细胞 系 DNA 转染 NIH3T3 细胞后 形成恶 性转化 的图解 29 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

30 思 考 题 1 、什么是癌家族？它的存在说明什么问题？ 2 、什么是二次突变学说和克隆起源学说？这有怎样的事 实可以证实？ 3 、什么是癌发生发展的多步论？这与二次突变论是否矛 盾？ 4 、什么是肿瘤的遗传易感性？哪几方面的资料可说明这 个问题？ 5 、肿瘤的染色体改变包括哪几类？它们各有何意义？ 30 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****

31 6 、什么是癌基因和抑癌基因？它们在恶性肿瘤发生过 程中有怎样的关系？ 7 、细胞癌基因在哪些条件下可被激活？怎样才能避免 细胞癌基因的激活？ 8 、 RB 是一种抑癌基因，它抑癌作用的分子机理如何？ 9 、 Tp53 是一种重要的抑癌基因，它是通过怎样的机制 起到抑癌作用的？ 10 、癌的转移可能涉及到哪些基因活性的改变？试做 前瞻性讨论？ 31 2016-8-28 **** 《医学遗传学》 CAI 教学 ****