重视血管外科的药物治疗 北京协和医院 管 珩.  抗血栓的药物治疗 — 抗血小板，抗凝，溶栓治疗  特殊血管病的药物治疗.  危险因素 -- 降脂，降糖，降压的药物治疗.  血管相关疾病 — 心脑疾病的药物治疗.

Presentation on theme: "重视血管外科的药物治疗 北京协和医院 管 珩.  抗血栓的药物治疗 — 抗血小板，抗凝，溶栓治疗  特殊血管病的药物治疗.  危险因素 -- 降脂，降糖，降压的药物治疗.  血管相关疾病 — 心脑疾病的药物治疗."— Presentation transcript:

1 重视血管外科的药物治疗 北京协和医院 管 珩

2  抗血栓的药物治疗 — 抗血小板，抗凝，溶栓治疗  特殊血管病的药物治疗.  危险因素 -- 降脂，降糖，降压的药物治疗.  血管相关疾病 — 心脑疾病的药物治疗.

3  抗栓药物主要为抗血小板、抗凝 与溶栓药物.

4 抗栓药物在血管外科中的作用  血栓形成是影响血管重建手术通畅率原因  抗栓药物在血管外科中起着重要的作用

5 阿司匹林是历史悠久的抗血小板药物  阿司匹林已有 100 余年的历史. 不可逆地抑制血小 板环氧合酶，阻断产生血栓素 A2 抑制血小板聚集. 阿司匹林最初主要用于镇痛、解热和消炎，而自 上世纪 70 年代发现其对血小板的抑制作用之后， 人们对阿司匹林的血小板功能抑制机制及其临床 应用展开了广泛研究.

6 噻氯匹定 -- 第二代抗血小板药物  噻氯匹定 90 年代应用广泛. 可导致骨髓抑制，引 起中性粒细胞减少，伴发血小板减少、再生障碍 性贫血和血栓性血小板减少性紫癜 (TTP).

7 氯吡格雷 -- 第三代抗血小板药物  氯吡格雷该药致血小板膜上的 ADP 受体 P2Y12 构型不可逆的改变阻断该受体介导的腺苷酰环 化酶对 ADP 的激活.  氯吡格雷 50 ～ 100mg 后第 2 天产生 25% ～ 3O% 的血小板抑制率，第 4 ～ 7 天达到 50% ～ 60% 的 抑制率或酶）产生不可逆性的失活作用，这样 的作用在 24 小时的服药间期间不可恢复，受抑 制的血小板蛋白只能靠新的血小板生成来替代.

8 普拉格雷是噻吩吡啶类抗血小板药物  普拉格雷 Prasugrel 抗血小板药物，试验用于缺血 性心脏病，抗血小板作用用于广泛的缺血性血管 病，似乎优于波利维.  进入人体后可迅速不可逆的作用于血小板 P2y12 受 体，阻断 ADP 诱导血小板凝聚比波利维强.  Wiviott ( 发现普拉格雷比波利维， Ticlide 作用强 10-100 倍  严重的出血是常见的. 老人出血可能性大. 如果停 用普拉格雷和 Aspirin 血小板可有回升.

9 抗血小板药物在血管外科中的应用：  PAD 合并有心、脑血管病变危险因素。抗血小板治疗可以 有效地减低心、脑血管事件的发生，是一、二级预防的常 规用药。  1994 年抗血小板试验联合报告（ Antiplatelet Trialists’ Collaboration ）（ 1 、 2 ）的结论认为 :  阿司匹林降低 25% 心、脑血管病事件，如死亡、心肌梗死 、卒中等；减少肺栓塞事件 67% ，减少深静脉血栓事件 67% 。应用于周围动脉闭塞性疾病患者也取得了相似的效 果，且降低了 48% 的血管搭桥及动脉栓塞事件。证实抗血 小板药物治疗对预防 PAD 患者心、脑血管事件的有效性。

10 颈动脉的指南 ACCP8 抗栓和溶栓治疗的循证指南（ 2008 年 6 月） 颈动脉手术阻断前要周身使用普通肝素 2008 年 ACCP8 指南

11 颈动脉的指南 ACCP8 抗栓和溶栓治疗的循证指南（ 2008 年 6 月） 颈动脉内膜剥脱术前和术后均要使用 Aspirin 75-100mg 2008 年 ACCP8 指南

12 颈动脉的指南 ACCP8 抗栓和溶栓治疗的循证指南（ 2008 年 6 月） 无症状颈动脉狭窄要避免使用 aspirin 和波利 维合用 2008 年 ACCP8 指南

13 下肢动脉的指南 ACCP8 抗栓和溶栓治疗的循证指南（ 2008 年 6 月） 下肢动脉再建术前即开始用 Aspirin75-100mg (1A) 2008 年 ACCP8 指南 自体静脉或人工血管下肢动脉再建术前即开始用 Aspirin75-100mg (1A)

14 下肢动脉的指南 ACCP8 抗栓和溶栓治疗的循证指南（ 2008 年 6 月） 高危肢体 bypass 建议使用 aspirin 和 VKA 合用 2008 年 ACCP8 指南

15 2006 年 AHA/ACC 指南 动脉粥样硬化性外周动脉疾病患者，阿司匹林 75-325mg/d 可降低心梗、卒中等心血管事件发生风险，是安全有效的抗 血小板药物 （ I 级推荐， A 级证据） 动脉粥样硬化疾病患者如无禁忌症，终身使用阿司匹林 75- 162mg/d （ I 级推荐， A 级证据）

16 下肢动脉的指南 ACCP8 抗栓和溶栓治疗的循证指南（ 2008 年 6 月） 下肢动脉 PTA 前即开始并长期用 Aspirin75-100mg (1C) 2008 年 ACCP8 指南 反对常规用 dextran, 不同意下肢动脉再建术后长期用 VKA (2B)

17 下肢 PAD 或间歇跛行患者（无心功能不全），西洛他唑 可以改善症状、提高行走距离（ A ） 2006 年 AHA/ACC---PAD 指南

18 下肢动脉的指南 ACCP8 抗栓和溶栓治疗的循证指南（ 2008 年 6 月） 14 天内发生的动脉血栓和栓塞要抗凝推荐导管溶栓 （ 2B ） 2008 年 ACCP8 指南

19 抗凝药物和静脉病

20 Two Manifestetions of A Single Disorder  VTE is now widely accepted as a single disorder  Treatment of venous thrombosis and PE is essentially the same DVT PE VTE Bates SM, Hirsh J. Treatment of venous thromboembolism. Thromb Haemost 1999;82(1):870-877.

21 欧美亚 VTE 流行病学 --- 东西方差异 Jang MJ, Bang S-M, Oh D. Incidence of venous thromboembolism in Korea: from the Health Insurance Review and Assessment Service database. J Thromb Haemost 2011; 9: 85–91.

22 VTE 流行病学 亚太地区各国骨科大手术后 VTE 发生率

23 亚洲国家骨科手术后 DVT--- 同一骨 科手术不同国家  TKR, THR, HFS 骨科术  韩国 40.4% 8.7% 16.4%  日本 60.8% 32.4%  印度 20.1%  中国  余楠生 58.2% 20.6%  吕厚山 47.1%  陆 芸 15.7%  邱贵兴 30.8% 。

24 日本 PE 的死亡率 --- 抗凝干预后  PE 的死亡率  2005—2008 年 15.6 % vs 22.8 %  预防抗凝后   2008 年后 17.6% vs 10.8 %

25 1916 肝素 1950s 1990s 2002 1970s 华法林 ( 口服 ) LMWH Weitz J, Hirsh J. Chest. 2001 直接凝血酶抑制剂 ( 重组水蛭素, 阿加曲班, 比伐卢定 ) 选择性 Xa 因子抑制 剂 ( 磺达肝癸钠 ) 抗凝药发展历程

26 普通肝素的发现 (1916) 1916 年, 年轻的医学生 J McLean 在试图鉴别促凝物 质时发现了一种抗凝物质 。 他的导师 W.H.Howell 起初怀疑最终确认了学生的 新发现 —— 一种可以阻止猫血体外凝固的物质。 W.H.Howell 随后从犬肝脏中萃取该物质并将其命 名为 Heparin （希腊语中肝脏的意思）。 McLean 1942 年在 Coumbus Athletic Club The Johns Hopkins University

27 低分子肝素（ LWMH ）  与普通肝素的区别  生物活性增加（皮下注射后，＞ 90% 的生物利用度）  半衰期延长  清除期可估计  可直接灭活血小板结合的 Xa 因子，减少血小板作用， 减少效果渗透性  无需实验室检查监测  对 DVT 的治疗效果和出血风险基本相当  门诊用药同样安全  建议用量 0.1ml/10kg q12h

28 华法林  华法林致半衰期为 72h 凝血酶原 ( 凝血因子Ⅱ ) 的下 降，华法林起作用至少要 3 天体内原有的凝血因子 Ⅱ水平才会明显下降.  服华法林的 72h 内，由于凝血因子Ⅶ和蛋白 C 的半 衰期短 (6-8h) ，凝血因子Ⅶ和蛋白 c 水平很快下降 ，增加华法林的初始剂量的反而会因为蛋白 C 和 蛋白 S 的减少呈高凝状态血栓并发症.

29 利伐沙班： 新型抗凝药 ---Xa 因子直接抑制剂  作用机理  Xa 因子与凝血酶是凝血 级联反应中引人关注的 靶点， Xa 因子可催化凝 血酶原转化为凝血酶  利伐沙班 ---Xa 因子直接 抑制游离及纤维蛋白结 合的 FXa 活性和凝血酶原 酶活性从而抑制凝血酶 生成

30 利伐沙班  特异性、竞争性、直接 Xa 因子抑制剂  口服生物利用度高  起效迅速  半衰期为 7-11h  双通道消除：  1/3 药物以原型通过肾脏排泄  2/3 药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过粪便途径排泄  不受饮食限制

31 结论  对于已完成 6 或 12 个月抗凝治疗的患者，研究表 明利伐沙班使：  再发性 VTE 相对危险度下降 82% (HR=0.184; p<0.0001)  绝对危险度下降 5.8% ，因此预防 1 例再发性 VTE 事件需要治疗 15 例患 者  大出血事件发生率低 (0.7%; p=0.11; NNH 大约是 139)  疗效和安全性结果不受患者体重及肌酐清除率影响  临床相关的非大出血事件发生率有适度增加 (5.4% vs 1.2%; p<0.01 )  无肝脏毒性的表现  口服利伐沙班， 20mg 一日一次，为医生及患者 长期抗凝治疗提供一种简单有效的选择

32  磺达肝癸钠 —— 第一个选择性 Xa 因子抑制剂 磺达肝癸钠（商品名：安卓） 后肝素时代的先行者

33 提纯戊糖结构－－磺达肝癸钠的发明 UFHLMWH 磺达肝癸钠 高亲和力的戊糖结构

34  磺达肝癸钠是特异性作用于 Xa 。它不会象普通肝素和低分子肝素那 样与 PF4 结合形成 HIT 抗体, 因此不会与血小板作用产生 HIT 。  磺达肝癸钠与 UFH 相比不与 HIT 血浆发生反应 (p<0.000) 1,2,3  至今临床上无确诊的由磺达肝癸钠引起的 HIT 的病例报告。  第 8 届 ACCP 指南推荐磺达肝癸钠用于已经出现 HIT 病人的替代抗凝 治疗（ 2C ） 4 1.Efird LE, (2006). Ann Pharmacother 40:1383–1387 2.Bussey H, (2004) Heparin overview and issues. Pharmacotherapy 24(8 pt 2):S103–107 3.Savi P, (2005) Blood 105:139–144 4.J Hirsh Chest 2008;133;71S-105S 安卓 ® : 与血小板无相互作用，避免 HIT 风险

35 Record 研究证实国人 VTE 发病与国外一致，且长效 抗凝更有效 --- 干预的时间长度和药物不同 RECORD3(B), which compared rivaroxaban with enoxaparin prophylaxis for 10–14 days. ARD,absolute risk difference; RRR, relative risk reduction. The incidence of the composite of total venous thromboembolism (VTE) and all-cause mortality in the total study population and in the subset of Chinese patients in RECORD2 (A), which compared extended-duration rivaroxaban prophylaxis (31–39 days) with short-duration enoxaparin prophylaxis (10–14 days)

36 下肢急性 DVT 的治疗 对于合并严重肾衰的急性 DVT 患者推荐普通肝素 (Grade 2C). 在治疗的第 1 天开始联合用华法林和 UFH/ LMWH 在治疗的第 1 天开始联合用华法林和 UFH/ LMWH fondaparinux (Grade 1A) fondaparinux (Grade 1A) 2008 年 ACCP8 指南 华法林和 UFH/ LMWH 或 fondaparinux 联合至少 5 天，待 INR 值稳定 24 小时并 >2.0 后停用肝素 华法林和 UFH/ LMWH 或 fondaparinux 联合至少 5 天，待 INR 值稳定 24 小时并 >2.0 后停用肝素 (Grade 1C) 。

37 下肢急性 DVT 的长期治疗 2008 年 ACCP8 指南 继发于一过性危险因素的 DVT 初次发作 推荐使用华法林 3 个月优于更短期的应用 (Grade 1A). 不明原因性 DVT 初次发作 远端 + 孤立：推荐至少使用华法林 3 个月 (Grade 1A). 远端 + 孤立：推荐至少使用华法林 3 个月 (Grade 1A). 近端 + 无出血风险 + 良好的监测： 近端 + 无出血风险 + 良好的监测： 推荐长期抗凝治疗 (Grade 1A). 推荐长期抗凝治疗 (Grade 1A).

38 下肢急性 DVT 的长期治疗 不明原因性 DVT 第二次发作推荐长期治疗 (Grade 1A). (Grade 1C). 合并癌症的 DVT 推荐最初 3~6 个月用 LMWH 的长期抗凝治疗 (Grade 1A). 推荐最初 3~6 个月用 LMWH 的长期抗凝治疗 (Grade 1A). 推荐不限期抗凝治疗或直至肿瘤消除 推荐不限期抗凝治疗或直至肿瘤消除 2008 年 ACCP8 指南 下肢急性 DVT 的长期治疗

39 抗凝治疗的强度 服用 服用华法令长期抗凝的目标 INR 为 2.5 范围 2-3(Grade 1A). 对于原因不明者的 DVT ，在 3 个月后目标 INR 范围是 1.5-1.9 同 时减少监测次数 (Grade 1A). 反对将 INR 调在 3.1-4.0 (Grade 1A). 2008 年 ACCP8 指南

40 肺栓塞的治疗 短时间（例如 2h ）优于长时间（例如 24h ）的溶栓治疗 (Grade 1B). 2008 年 ACCP8 指南 通过外周静脉优于肺动脉插管溶栓 (Grade 1B) 除非有严重出血禁忌症，推荐有血流动力学改变的 PE 患者进 行溶栓治疗 (Grade 1B).

41 孕妇合并 DVT 的治疗 哺乳期可用阿司匹林和低分子肝素。 对于急性 DVT 的孕妇推荐整个怀孕期间应用抗凝治疗 (Grade 1B) ，产后 6 周也需抗凝治疗 (Grade 2C). 对于孕妇合并 DVT 者推荐将华法令改为普通肝素或者低分子 肝素 (Grade 1A) (Grade 1A) 2008 年 ACCP8 指南

42 孕妇合并 DVT 的治疗 孕期不可溶栓，链激酶和 TPA 均可通过胎盘对胎儿和孕妇可 能有生命危险。 2008 年 ACCP8 指南 孕妇如需用抗血小板药物，可以用小剂量的阿司匹林 50- 150mg/d ，在孕四月后对孕妇胎儿是安全的。 长期用低分子肝素可采用 75% 剂量（ Grade 2C ）

43  抗血栓的药物治疗 — 抗血小板，抗凝，溶栓治疗  特殊血管病的药物治疗。  危险因素 -- 降脂，降糖，降压的药物治疗。  血管相关疾病 — 心脑疾病的药物治疗。

44 颈静脉血栓 ------ 例一  女性， 79 岁.  发热五天，左颈肿痛四天.  T 37.4 c. Wbc11.75x10  CRP 183.38mg （ 0-3),ESR 44mm/h

45

46

47 药物治疗后  肿痛缓解  CRP 0.89mg/l  ESR 7mm/h

48

49

50 特殊血管病 — 例二  男性， 41 岁  腹痛二个月  反复口腔和阴部溃疡  CTA 显示主动脉瘤

51

52

53 白塞氏病合并假性动脉瘤

54 特殊血管病 — 例三  男性， 31 岁  左股部搏动性肿物半年，肿物疼痛一个月  CTA 显示左股动脉瘤  有皮肤红疹史  有口腔溃疡多次  ESR 25  CRP 13.5--30

55

56

57 如何重视血管外科药物治疗 血管外科大夫要重视抗血栓的药物治疗 — 抗血小 板，抗凝，溶栓治疗. 要了解药物的作用，更要了 解药物的付作用 血管手术及腔内手术的围手术期的药物治疗. 和血管病有关的免疫病治疗：白塞氏, 大动脉炎. 血管炎等 血管外科疾病的预防危险因素控制需要药物治疗 如高血压，糖尿病，高血脂的控制.

58 谢谢