自身免疫性疾病. 一. 概述 1. 基本概念 自身免疫 autoimmunity 自身免疫病 autoimmune disease 机体对自身成分发生免疫应答的现象 ……………………………….. 而导致 的疾病状态.

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1 自身免疫性疾病

2 一. 概述 1. 基本概念 自身免疫 autoimmunity 自身免疫病 autoimmune disease 机体对自身成分发生免疫应答的现象 ……………………………….. 而导致 的疾病状态

3 自身免疫 生理性 病理性 清除衰老和损伤细胞、平衡 应答水平、维持自身稳定 生理状态已知可测出的一些 自身抗体： 肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、 DNA 、细胞色素 C 、胶原、髓鞘 碱性蛋白、  2 微球蛋白、白蛋白、 铁蛋白、 IgG 、各种激素 自身免疫病

4 2. 自身免疫病的基本特征 血液中可测到高效价的自身抗体和 / 或自身 应答性 T 淋巴细胞 自身抗体或自身应答性 T 淋巴细胞造成相应 的组织细胞损伤或功能障碍 病情的转归与自身免疫应答的强度密切相关 反复发作和慢性迁延

5 3. 分类 器官特异性 器官非特异性 又称全身性或系统性

6 器官特异性： 毒性弥漫性甲状腺肿（ Graves 病） 原发性肾上腺皮质萎缩（ Addison 病） 慢性溃疡性结肠炎 I 型糖尿病 重症肌无力 非器官特异性：（系统性） 类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮（ SLE ） 自身免疫病的分类

7 二. 自身免疫病的免疫损伤机制及典型疾病 1. 以自身抗体引起的损害 细胞或基底膜破坏 功能紊乱 免疫复合物沉积 自身免疫性溶血性贫血、肺出血肾炎综合征 Graves 病、重症肌无力 SLE

8 系统性红斑狼疮（ SLE ）： 自身细胞核抗原 IgG 型自身抗体 复合物沉积于 肾小球、关节 和其它器官的细胞壁 细胞损伤 释放更多的核抗原

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10 2. 自身反应性 T 细胞引起的损害： 胰岛素依赖型糖尿病（ IDDM ）： CD8 + CTL 对胰岛的  细胞发生免疫应答 实验性变态反应性脑脊髓膜炎（ EAE ）： 髓鞘碱性蛋白（ MBP ） 多发性硬化症

11 三. 自身免疫性疾病的发生的相关因素

12 1. 免疫隔离部位抗原的释放： 精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白 手术、外伤、感染 交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎 2. 自身抗原发生改变： 生物、物理、化学（包括药物）等因素

13 肺炎支原体感染红细胞抗原改变 变性 IgG 抗自身 IgG 抗体（类风湿因子） 中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶 多种药物 如 甲基多巴 血细胞抗原改变 如 肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼 SLE 样综合征

14 3. 分子模拟 （或交叉抗原） 微生物抗原 自身抗原 相似决定基（或交叉抗原） 感染 激活自身应答 损伤损伤

15 溶血性链球菌肾小球基低膜、心肌内膜 急性肾小球肾炎、风湿性心脏病 柯萨奇病毒胰岛  细胞糖尿病 热休克蛋白 肾炎、慢活肝、 SLE 、心肌 炎

16 4. 多克隆刺激剂的旁路活化 佐剂、超抗原、丝裂原等 非特异性激活耐受状态的 T 细胞 提供辅助信号 活化因缺乏辅助信号而处于耐受状态的 B 细胞

17 超抗原     APC 非自身反应 T 细胞克隆 自身反应 T 细胞克隆 超抗原激活作用

18 5. 决定基扩展 抗原表位 优势表位 隐蔽表位 初始接触时 激活免疫应答 后续免疫应答中 免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程 中，会相继识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗 原表位数目不断增加。 是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在 SLE 、 类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病

19 6. 免疫忽视的突破 自身抗原（浓度太低） 自身应答性 T 不能激 活也不能无能 激活 多克隆激活剂、 CK 等 损伤

20 7. 遗传因素 补体基因、 Fas/FasLIg 基因缺陷 MHC 与疾病关联

21 自身免疫病与 MHC 的相关性 疾病 HLA 型别 相对危险率 强直性脊柱炎 B27 87.4 急性前葡萄膜炎 B27 10.04 肺肾综合征 DR2 15.9 多发性硬化症 DR2 4.8 Graves 病 DR3 3.7 重症肌无力 DR3 2.5 SLE DR3 5.8 I 型糖尿病 DR3/DR4 3.2 类风关 DR4 4.2

22 8 、性别

23 自身免疫病与性激素的相关性 疾病 强直性脊柱炎 0.3 急性前葡萄膜炎 <0.5 多发性硬化症 10.0 Graves 病 4-5 重症肌无力 1 SLE 10-20 I 型糖尿病 1 类风关 3 桥本氏甲状腺炎 4-5

24 四. 自身免疫病的防治原则 1. 预防和控制病原体感染： 分子模拟、 多克隆旁路激活、 炎症刺激协同刺激分子表达异常、 自身抗原改变、 免疫复合物形成

25 2. 使用免疫抑制剂 环孢菌素 A 、 FK506 ： 抑制 T 细胞功能 硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤： 抗有丝分裂 特异性 TCR 受体拮抗肽

26 3. 抗炎治疗： 皮质激素 水杨酸类 前列腺素抑制剂 补体拮抗剂 4. 细胞因子调节治疗 调节 Th1/Th2 的平衡

27 5. 特异性抗体治疗 抗 TNF-  抗体 对类风关有效 抗 MHC 或 CD4 抗体 可减缓 SLE 和类风关 抗独特型抗体 6. 口服自身抗原全身耐受 实验动物模型： EAE 、关节炎、葡萄膜炎、 重症肌无力、糖尿病、甲状腺炎、结肠炎 人类临床试验： 多发性硬化症、类风关、 葡萄膜炎、 I 型糖尿病