胰岛素及口服降血糖药 汤慧芳 糖尿病 由于胰岛素分泌绝对不足和 ( 或 ) 胰岛素 生物学效应降低引起的以碳水化合物、蛋 白质、脂肪代谢紊乱为特征的综合征，其 临床的典型症状为慢性高血糖。

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1 胰岛素及口服降血糖药 汤慧芳 tanghuifang@zju.edu.cn

2 糖尿病 由于胰岛素分泌绝对不足和 ( 或 ) 胰岛素 生物学效应降低引起的以碳水化合物、蛋 白质、脂肪代谢紊乱为特征的综合征，其 临床的典型症状为慢性高血糖。

3 糖尿病的类型  1 型： 胰岛素依赖性糖尿病 (insulin- dependent diabetes mellitus, IDDM)  2 型：非胰岛素依赖性糖尿病 (non- insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) 胰岛 B 细胞破坏 胰岛素绝对缺乏 胰岛素抵抗： 外周组织对胰岛素的 反应降低

4 胰岛素  葡萄糖利用  ，肝糖原分解  血糖  蛋白质、脂肪合成  渗透性利尿 三多一少

5 对心血管系统的影响 ( 一 ) 糖尿病血管病变 ( 二 ) 糖尿病性心脏病 ( 三 ) 糖尿病性肢端坏疽 微血管病 : 糖尿病视网膜 病，糖尿病肾病 大血管病变 : 动脉粥样硬 化 冠状动脉疾病 : 心肌缺血，心 肌梗死 心脏自主神经病 : 心动过速 心肌病 : 充血性心力衰竭

6 一、胰岛素  按照起效快慢、活性达峰时间及作用持续时 间分类  按照制剂来源、给药途径分类： 注射用普通胰岛素 基因重组人胰岛素 口服胰岛素 第一节 胰岛素及胰岛素类似物

7 制剂特点及其选择应用 分类分类 药 物 注射途径注射途径 作用时间（小时 ） 给药时间 开始开始 高峰高峰 维持维持 短效短效 正规胰岛素静脉静脉 立即立即 0.52 急救 皮下皮下 0.5 ~1 2~36~8 餐前 0.5 小时， 3~4 次 / 日 中效中效 低精蛋白锌胰 岛素 皮下皮下 2~ 4 8~1 2 18~ 24 早餐或晚餐前 1 小 时，一日 1~2 次。 珠蛋白锌胰岛 素 皮下皮下 2~ 4 6~1 0 12~ 18 长效长效 精蛋白锌胰岛 素 皮下皮下 3~ 6 16~ 18 24~ 36 早餐或晚餐前 1 小 时，一日一次。

8 （ 1 ）速效胰岛素：如正规胰岛素等；其共同特点是：①溶解度 高；②可静脉注射，适用于重症糖尿病初治及有酮症酸中毒等严 重并发症者；③皮下注射起效迅速，作用时间短。 （ 2 ）中效胰岛素 （ 3 ）长效胰岛素：如精蛋白锌胰岛素由超量鱼精蛋白锌吸附短 效胰岛素形成的缓释剂，近乎中性，注射后逐渐释出胰岛素， 4 ～ 6h 起效，高峰浓度在 4 ～ 20h ，作用持续 24 ～ 36h 。但不能静脉 给药，因精蛋白有抗原性，且可在注射局部生成不溶物。 （ 4 ）单组分胰岛素：由结晶胰岛素经层析，再经离子交换树脂 处理而得，纯度大于 99% 。单组分牛胰岛素仍有一定抗原性。用 过普通胰岛素的病人改用 McI 后体内胰岛素抗体可逐渐减少，胰 岛素的需要量也同时降低。

9 注射用普通胰岛素（ insulin ， Ins ） 【药理作用与机制】 1. 降低血糖 2. 能促进脂肪合成并抑制其分解 3. 增加核酸、蛋白质合成，抑制蛋白质的分解 与生长激素有协同作用 4. 促进 K + 内流，增高细胞内 K + 浓度

10 Interaction between insulin and its receptor IRS: insulin receptor substrate tyr: tyrosine P: phosphate

11 【临床应用】 ① IDDM ② NIDDM 经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者 ③糖尿病发生各种急性或严重并发症者 ④合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤 以及手术等的各型糖尿病 ⑤细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖、氯化钾合用可 促使钾内流

12 【不良反应与注意事项】  低血糖症：为最常见的不良反应  反应性高血糖  变态反应  胰岛素抵抗  脂肪萎缩 如何 处理？ 胰岛素抵抗 (insulin resistance) 是指正常量的循 环胰岛素产生低于正常的生物学 反应。

13  发生：胰岛素剂量过大、未按时进餐、肝肾功能不 全、升血糖反应有缺陷者。  早期症状表现 短效制剂 —— 饥饿感、心跳加快、出汗、焦虑、震 颤等，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤 及死亡； 长效胰岛素 —— 以头痛和精神、运动障碍为主要表 现。  预防及缓解措施：应教会病人熟知反应症状，以便 及早发现和进餐，或饮用糖水等。  抢救：严重者应立即静脉注射 50% 葡萄糖。

14 二、人胰岛素类似物 （一）速效胰岛素类似物 优点： ①便于灵活应用 ②快速起效并快速恢复 ③药物吸收较稳定

15 门冬胰岛素（ insulin aspart ） 【药理作用】 本药是将人胰岛素氨基酸链 B28 位的脯氨酸由天门冬 氨酸替代而成，通过电荷排斥效应阻止胰岛素单体或二聚 体的自我聚合过程，从而达到比药用胰岛素起效快的目的 。 通过与脂肪和肌肉细胞上的胰岛素受体结合，促进葡 萄糖的摄取，抑制葡萄糖从肝脏的释放，进而起到降低血 糖的作用。 【临床应用】 用于糖尿病患者的皮下持续性泵入治疗。

16 （二）超长效胰岛素类似物  作用时间更长，主要用于 24h 长期控制血糖  与速效胰岛素类似物联合应用，能很好的模拟正常人的生理 性胰岛素分泌，使糖尿病患者的血糖水平得到 24h 理想控制

17 甘精胰岛素 （ insulin glargine ） 甘精胰岛素在 pH4 的环境下呈澄清溶液状态，注 射到皮下（ pH 为 7.4 ）后形成细小的胰岛素微沉淀｡这 些微沉淀在较长的时间里持续稳定地释放胰岛素单体 ｡皮下注射后 1~2h 起效，作用可维持 24h 以上｡用于治 疗 NIDDM 患者和 6 岁以上儿童及成人 IDDM 患者的高血 糖症。每天只需给药 1 次，保持在 24h 内持续释放而无 峰值变化。

18 一、促胰岛素分泌药 （一）磺酰脲类 （二）非磺酰脲类 二、胰岛素增敏药 （一）噻唑烷二酮类化合物 （二）双胍类 （三）其他 三、  - 葡萄糖苷酶抑制剂 四、胰淀粉样多肽类似物 五、醛糖还原酶抑制剂 第二节 口服降糖药 一、促胰岛素分泌药

19 磺酰脲类：  最早口服降糖药  甲苯磺丁脲：第一代  格列本脲（优降糖 ) ：第二代  格列吡嗪：第二代  格列齐特：第三代 一、促胰岛素分泌药

20 一、磺酰脲类 【药理作用与机制】 l. 降血糖作用  机制： ①刺激胰岛素释放：药物与磺酰脲类受体结合  阻滞 ATP 敏感的钾通道  阻止钾外流  细胞膜去极化  电压依赖 性钙通道开放  胞外钙内流  触发胞吐作用  胰岛素释放 ②降低胰岛素的代谢 ③增强靶细胞对胰岛素的敏感性 ④增加胰岛素与其受体的结合与及受体的结合能力 对胰岛功能尚 存的病人有效 一、促胰岛素分泌药

21 Action of sulfonylureas

22 2. 对水排泄的影响 氯磺丙脲抗利尿作用  治疗尿崩症 3. 对凝血功能的影响 为第三代磺酰脲类的特点 一、促胰岛素分泌药

23 临床应用 *  糖尿病 用于胰岛功能尚存的轻中度糖尿病 患者；对胰岛素产生耐受者可以刺激 胰岛功能恢复。 尿崩症 只能选用氯磺丙脲。 一、促胰岛素分泌药

24 不良反应 不良反应 常见为胃肠不适、恶心、腹痛、腹泻。 氯磺丙脲可引起粒细胞减少、黄疸及肝损害 ，因此需定期检查肝功能和血象。  较严重的不良反应为持久性低血糖症。老人 及肝肾功能不良者较易发生，须反复注射葡萄糖 抢救。 药物相互作用： 血浆蛋白结合率高 水杨酸类、保泰松、吲哚美辛、香豆素类、磺胺类、青霉素 一、促胰岛素分泌药

25 瑞格列奈 (repaglinide)  作用机制：与磺酰类相似，但不同  最大的优点：模仿胰岛素的生理分泌，有效降低餐 后血糖。餐时血糖调节剂，进餐前服用 。  主要适用于 2 型糖尿病患者，老年糖尿病患者也可服 用，且适用于糖尿病肾病者 非磺酰脲类促胰岛素分泌药 一、促胰岛素分泌药

26 （一）双胍类 甲福明（二甲双胍） 苯乙福明（苯乙双胍） 作用机制： 促进脂肪组织摄取葡萄糖 增加肌肉组织中糖的无氧酵解 降低葡萄糖等在肠道吸收 减少肝内糖原异生，减少葡萄糖的生成 改善胰岛素与其受体的结合和受体后机制，增强胰岛素的作用 抑制胰高血糖素释放  对正常人血糖无影响。 降血糖 降血脂 降体重 二、胰岛素增敏药

27 临床应用及不良反应  主要用于轻症糖尿病患者，尤适用于肥 胖者，单用饮食控制无效者。  不良反应为食欲下降、恶心、腹部不适 、腹泻等。危及生命的不良反应为乳酸 血症尤以苯乙福明发生率高。 二、胰岛素增敏药

28 （二）噻唑烷酮类化合物 罗格列酮（ rosiglitazone ） 吡格列酮（ pioglitazone ） 曲格列酮（ troglitazone ） 二、胰岛素增敏药

29 药理作用  增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感 性而发挥降低血糖功能。  改善胰岛素抵抗、降低血糖  改善脂肪代谢紊乱，降低血脂  对 NIDDM 血管并发症的防治作用  改善胰岛 β 细胞功能 二、胰岛素增敏药

30 【作用机制】 罗格列酮与过氧化物酶增殖物激活受体 γ 结合，增 强一系列改善胰岛素敏感性的蛋白和基因的表达 1. 促进骨骼肌葡萄糖的摄取、糖原合成和葡萄糖氧化 2. 增加脂代谢合成相关基因和酶的表达，调节脂肪细胞信 号分子的贮存和释放 3. 增加外周组织的胰岛素的敏感性，改善胰岛 β 细胞功能 二、胰岛素增敏药

31 主要用于胰岛功能尚存的胰岛素抵抗的 糖尿病病人和其他降糖药疗效不佳的 2 型糖 尿病者。 【临床应用】 二、胰岛素增敏药 【不良反应】 副作用主要有嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉和骨骼痛、 头痛、消化道症状 ( 腹泻、恶心、呕吐 ) 等。该类药物应用过 程中须密切注意肝功能。

32 胰高血糖素样肽 -1 激动剂 依克那肽 长效 GLP-1 受体激动剂。通过长效激动 GLP-1 受 体，在不引起低血糖和体重增加的基础上治疗 2 型 糖尿病。 其适应证：单用二甲双胍、磺酰脲类制剂或两 种药物联合治疗达不到目标血糖水平的糖尿病患 者。 二、胰岛素增敏药

33 脂肪酸代谢干扰剂 依托莫司 通过抑制肉碱脂酰转移酶Ⅰ而明显减少 NIDDM 患者的脂肪 酸氧化，增加葡萄糖的利用、降低血糖，还可降低血脂和 对抗酮血症。 对 1 、 2 型糖尿病均有效。 二、胰岛素增敏药

34 阿卡波糖 (acarbose ） 机制 : 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水 化合物的 α- 葡萄糖苷酶（ glycoside-hydrolase) ，从而减慢水 解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。 血糖峰值降低。餐前即服或与第一口饭同服 。 单独应用或与其他降糖药合用，降低餐后血糖及糖化血红 蛋白（ HbA1 C ） 主要副作用为胃肠道反应。 三、 α- 葡萄糖苷酶抑制剂

35 四、胰淀粉样多肽类似物 醋酸普兰林肽 (pramlintide acetate) 胰淀粉样多肽的类似物。 普兰林肽可以延缓葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌 ，减少肝糖生成和释放，具有降低糖尿病患者体内血糖波 动频率和波动幅度，改善总体血糖控制。 主要用于 1 型和 2 型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助治疗，但 不能替代胰岛素。

36 五、醛糖还原酶抑制剂 可有效改善机体聚醇代谢通路异常，从而预防和延缓糖尿 病并发症。 依帕司他可以改善糖尿病病人尾部神经和坐骨神经的 传导速率，并可抑制坐骨神经中神经纤维密度的下降。 该药可以有效预防并改善糖尿病并发的末梢神经障碍、振 动感觉异常等症状。 依帕司他 (epalrestat)