胃癌研究择要 Gastric Cancer 回望 ASCO2014. ASCO- 胃癌相关研究 本次 ASCO 胃癌相关会议将从几个方面择要进行介绍 新辅助治疗手术相关 辅助治疗晚期胃癌.

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1 胃癌研究择要 Gastric Cancer 回望 ASCO2014

2 ASCO- 胃癌相关研究 本次 ASCO 胃癌相关会议将从几个方面择要进行介绍 新辅助治疗手术相关 辅助治疗晚期胃癌

3 1 新辅助治疗

4 相较新辅助化疗，放化疗联合的患者 MST 较长 回顾性研究，需前瞻性研究证实 NACRT 与 NACT 的回顾性对比 -USA 多中心 可切除胃癌 n = 505, 2000-2012 NACT n = 211 NACRT n = 294 NACTNACRTp MST21m45m<0.001 肿瘤大小、 T 分期、淋巴结转移、新辅助治疗方式 为预后相关因素； 根据前 3 项因素进行校正后， NACRT 仍然与较好的 PFS 和 OS 相关， HR 分别为 0.43 和 0.41, p<0.001 Result Retrospective 新辅助治疗

5 新辅助化疗方案的对比： CF vs. ECX-UK 多中心 针对下段食管癌及 I/II 型 EGJ 既往 MRC OEO2 研究证实 2 周期 CF 较单纯手术可提高该类患者 5 年生存率 (23%vs.17%) III 期 RCT 可切除下段食管或 I/II 型 EGJ 的腺癌 n = 897, 2005-2011 CF: 2×cisplatin/5FU n = 451 R ECX: 4×epirubicin /cisplatin and Capecitabine n = 446 Primary end point: OS(not mature yet) 本次报道： Toxicity, surgical complications, and short-term mortality MRC OEO5 trial 1:1 食管癌根 治， 2 野淋 巴结清扫 新辅助治疗

6 更激进的 ECX 化疗方案短期耐受可。对生存影响待随访。 4 周期的 ECX 相较传统 的 2 周期 CF 增加了化疗 毒性 不影响切除率、术后 并发症和术后短期死 亡率 CFECXp Grade 3/4Toxcity 30%47%p < 0.001 neutropenia 16%23% diarrhoea 1%8% plantar palmar erythema 0%9% Surgical Complication 54%59%NA Life-threatening 7%9% anastomotic leak 11% Thromboembolic 4% deaths within 30 days of operation 2% deaths within 90 days of operation 4%5% 新辅助化疗方案的对比： CF vs. ECX-UK 多中心新辅助治疗 III 期 RCT

7 靶向治疗联合新辅助化疗 -GER 多中心新辅助治疗 对于 HER-2 阳性患者，曲妥珠单抗或在新辅助治疗中有一定地位。需等待生存结果 另： 301 的研究提示贝伐联合 DOF 较单纯手术可提高 R0 切除率（ II 期 RCT ，生存无改善） II-non Randomized cT2+M0 下段食 管或 EGJ 腺癌, HER-2 positive n = 58 FLOT + trastuzumab q15d ×4c pre- and postoperatively then trastuzumab q3w×9c HER-FLOT AE grade 3/4 neutropenia28% diarrhea8% nausea8% HER-FLOT 方案耐受性 好，前期结果显示 pCR 率可达 20% 以上 Data on surgery&path.(n = 45) R0 rate93.3% anastomotic leak11.1% Postoperative death2.2% pCR(as primary outcome)22.2%

8 2 手术相关研究

9 回顾性研究提示腔镜或带来长期获益。可等待 CLASS 等 III 期 RCT 结果 腔镜与开腹手术对比 -USA 多中心 胃癌手术 n = 880, 2000-2012 MIS n = 70 open n = 810 MISOpenp Tumor size3.0cm4.5cm<0.001 Blood loss150cc250cc0.14 R0 rate98.6%90.9%0.03 Complication20%33.1%0.07 5-year OS42.6%35.8%0.05 多因素校正后， MIS 仍与长期生存获益相关 (HR 0.34, p<0.001). MIS 与较高 R0 切除率相关 Result Retrospective MIS: minimally invasive surgery, 主要为腹腔镜 手术

10 美国根治性胃癌手术淋巴结清扫现状。仍应进一步提高手术质量。 淋巴结清扫情况回顾 -USA 多中心 National Cancer Datebase 所有根治性胃癌手术 n = 73764, 1998-2011 LN 清扫数目缓慢提高 仍有约 2/3 未达到清扫要求 清扫 LN 数目与生存相关 （数据见原文） Result Retrospective 手术 19982011p Median LN yield811<0.001 Proportion with LN yield > 1521%36%<0.001 p Neoadjuvant therapy(NAT)10.8%- NAT vs. non-NAT12vs9<0.001

11 Krukenberg 瘤手术意义 -KOR 单中心晚期胃癌手术 Retrospective Yonsei University CT/ 超声诊断的 Krukenberg 瘤 n = 244, 2004-2013 转移灶切除与预后改善相关 Result 手术 + 化疗化疗 p mOS for IV 期 21m12m<0.001 mOS for 复发 19m8m0.002 HRp 转移灶切除 0.5170.004 印戒细胞癌 1.7530.005 腹膜转移 1.5640.031 血清 CA125 升高 1.7860.010 转移灶切除 + 化疗 化疗 预后相关因素

12 2 项关于 IV 期胃癌的研究提示： 对于经过选择的 IV 期患者，积极的手术介入仍能改善生存 单纯 Cy+IV 期患者手术意义 -JPN 晚期胃癌手术 Retrospective 腹腔镜探查确认的 单纯 Cy+IV 期患者 n = 53, 2001-2010 对于单纯 Cy 阳性患者，诱 导化疗 + 手术或可改善预后 细胞学阴转患者预后改善 Result HRp Residual tumor3.4190.001 Borrmann Type 4 2.6360.04 诱导化疗后 行手术治疗 预后相关因素 ALL Cy 转阴 (n=28)Cy 未转阴 (n=25) 中位生存时间 19.7m31.4m12.7m 5-year OS25.6%36.1%15.0%

13 3 术后辅助治疗

14 D2 术后辅助放化疗与化疗对比 -ARTIST-KOR 多中心 D2 切除术后放化疗的第 1 个 III 期 RCT 较前更新了 Lauren 分型的亚组分析结果 III 期 RCT 胃癌, D2 根治术， R0 切除 n = 458, 2004-2008 XP: 6×XP (capecitabine d1-14 and cisplatin d1,q3w) n = 228 R XP/XRT/XP:2×XP → 45 Gy radiotherapy + capecitabine→2×XP. n = 230 Primary end point: DFS Preplanned subgroup analyses: Lauren classification and LN status. ARTIST trial 1:1 辅助治疗

15 D2 术后辅助化疗仍应是标准方案 针对 LN+ 患者的 ARTIST2 研究正在进行， 3 臂研究： S-1 、 SOX 和 SOX/CRT 2 种方案耐受性均好 （ JCO ）， CRT 整体 上不改善生存 对于 Lauren 肠型和 LN+ 的患者， CRT 可能 带来更多获益 D2 术后辅助放化疗与化疗对比 -ARTIST-KOR 多中心 III 期 RCT 辅助治疗 CTCRTp Local recurrence 13%7%0.033 Distant metastasis 27%24%0.5568 HR95%CIp Overall DFS1.3520.952-1.9220.0922 Subgroup analysis Lauren intestinal-n = 1632.8831.36-6.1110.0057 Lauren diffuse1.1610.753-1.7910.4985 LN(+)-n = 3961.431.01-2.030.04 LN(-)0.740.26-2.10

16 4 晚期胃癌 综合治疗

17 三线靶向治疗 -CHN 多中心 抗 VEGF 药物在晚期胃癌中的应用 III 期 RCT Primary end point: OS Secondary end point: DCR, ORR, QoL, Toxicity 晚期胃癌 二线化疗失败的进展期胃癌 n = 270 Placebo n = 90 R Apatinib 850 mg qd n = 180 2:1 NCT01512745 PI: 秦叔逵，李进 Apatinib: an oral small molecular of VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor

18 三线靶向治疗 -CHN 多中心 联合 Ramucirumab 证实了抗血管生成药物在胃癌中的应用 进一步筛选标志物以富集生存获益患者 III 期 RCT 晚期胃癌 ApatinibPlaceboHRp mOS195d140d0.71<0.016 mPFS78d53d0.44<0.0001 Apatinib 具有良好的耐受性 大多数不良反应可通过剂量调整控制 发生率 2% 以上的 3/4 级不良反应：高血压，手足 综合症，蛋白尿，乏力，食欲减退，转氨酶升高 进一步证实了 apatinib 在 晚期胃癌患者中的有效性 和安全性 推荐应用剂量 850mg qd 入选 BEST of ASCO 我国自主研发抗癌新药

19 二线靶向治疗 - 全球多中心 既往已经公布 RAM 联合 PTX 二线化疗改善生存，与 REGARD 方案一同纳入 NCCN 指南 本次进行日本亚组分析。 晚期胃癌 一线化疗失败的进展期胃癌 n =665, 2010-2012 RAM: RAM (8 mg/kg IV q2w)+PTX (80 mg/m2 d1, 8, 15 of a 4w cycle) n = 330, Japan = 68 R PL: Placebo+PTX n = 335, Japan = 72 1:1 Ramucirumab: RAM, a human IgG1 VEGFR-2 targeted antibody RAINBOW trial III 期 RCT RAMPLHR mOS9.53m7.36m0.807 p = 0.0169 mPFS4.402.860.636 p < 0.001 ORR28%16%p = 0.0001

20 二线靶向治疗 - 全球多中心 日本患者在 RAM 治疗中的获益与西方类似 另有壁报报道校正预后因素后，整体患者获益更显著 —— 进一步证实 RAM 的有效性 JapanWestern RAM+PTXPL+PTXRAM+PTXPL+PTX mPFS5.62.84.22.8 HR0.503, p = 0.00020.631, p < 0.0001 mOS11.411.58.65.9 HR0.880, p = 0.51130.726, p = 0.0050 ORR41192713 OR3.29, p =0.00352.51, p = 0.0004 PDT75 3836 OS without PDT 9.64.35.64.1 HR0.3380.685 III 期 RCT 晚期胃癌 日本患者中 PFS 与 ORR 获 益与西方患者一致 日本患者出组后的后续治 疗高于西方，可能掩盖了 RAM 带来的 OS 获益 整体上安全性类似 PDT: post discontinuation treatment, 出组后继续治疗

21 一线靶向治疗 -USA 多中心 第一个评价 RAM 在一线治疗中应用的研究 未观察到明显获益；需进一步探索有效人群作为开展 III 期研究的基础 晚期胃癌 II-Randomized 初治转移或无法切除的胃食管腺癌 n =168, 2011-2012 RAM: mFOLFOX6+RAM, q2w n = 84 R PL: mFOLFOX6+Placebo, q2w n = 84 1:1 NCT01246960 Primary end point: PFS Secondary end points: OS, RR, DCR, safety RAM+FPL+FHRp mPFS6.4m6.7m0.98 mOS11.7m11.5m1.08 mPFS for gastric8.7m7.1m0.770.28 DCR85%67%0.008 主要终点并未达到 3 个月 PFS 有改善趋势 胃癌获益较食管大 RAM 组更多非疾病进 展原因的终止治疗可 能影响 PFS

22 致谢 本期内容来自 ASCO 2014 年会胃癌相关摘要 相关内容由北大肿瘤医院胃肠肿瘤外科提供，转载请注明出处 责任编辑：李浙民