1 人类基因组计划对我们概 念的冲击和带来的思考. 2 神经精神与人类遗传学联合研究室 (NHGG) 上海交通大学 Bio-X 中心 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所 Neuropsychiatric & Human Genetics Group (NHGG) Bio-X Center Shanghai.

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1 1 人类基因组计划对我们概 念的冲击和带来的思考

2 2 神经精神与人类遗传学联合研究室 (NHGG) 上海交通大学 Bio-X 中心 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所 Neuropsychiatric & Human Genetics Group (NHGG) Bio-X Center Shanghai Jiao Tong University Institute for Nutritional Sciences, SIBS, Chinese Academy of Sciences

3 3 人类基因组计划的 完成意味着什么？

4 4 基因组是通过基因组语言编写生命过 程的一个特殊软件 假定基因组是一个特殊软件，编写此 高度复杂软件的计算语言是基因组语言。 基因组语言本身可能并不复杂，但是它所 编码的生物大分子如蛋白质决定了生命的 基本特征，如细胞的复制等。基因组的软 件可能对后续相关具体研究的开展并加深 认识基因组的本质和规律起到重要作用。

5 5 基因组 (Genome) 学对人类带来 的深刻变化

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7 7 主编的 “ 解码生命 ” 一 书较系统地介绍了人 类基因组计划和后基 因组计划。

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10 10 生命学科 医学学科 机械学科 海洋学科 动力学科 电子信息学科 药理学 人文学科 建工学科 化工学科 力学 语言学科 农业学科 环境学科 传媒学科 体育学科 伦理学科 计算机 物理学 化学 分子生物学 细胞学 免疫学 微生物 病毒学 胚胎学

11 11 大生物学（ The Great Biology ） Bio-X &

12 12 大生物学（ The Great Biology ） 系统生物学 （试验生物学＋网络生物学） Bio-X & 组学 （生命＋生命外的一切） 人类基因组计划

13 13 对生物学认识程度的变迁 常规科学 19501990 中心法则的发现 分子生物学的诞生 人类基因组计划 系统生物学的诞生 Bio-X 的诞生 时间

14 14 个体水平： 分子水平： 蛋白质 DNA 还原论观点中的生命 细胞水平：

15 15 生命科学研究中的 小与大

16 16 Nature, 2004 432:A18 生命科学中的 “ 小科学 ” 与 “ 大科学 ”

17 17 生命科学中的 “ 小科学 ” 认识论 目标小 方法论 视野小 基因克隆技术 蛋白质结构分析技术

18 18 生命科学中的 “ 大科学 ” 认识论 目标大 方法论 视野大

19 19 生命科学中 “ 小科学 ” 与 “ 大科学 ” 间的关系 小科学大科学 系统生物学

20 20 系统生物学

21 21 系统生物学（ Systems Biology ）是系统性 地研究一个生物系统中所有组成成分（基因、 mRNA 、蛋白质等）的构成以及在特定条件 下这些组分间的相互关系，并分析生物系统 在一定时间内的动力学过程。 定义

22 22 基本工作流程 选择可控生物系统 定性和定量的测量 计算和数学建模

23 23 Integrated Genomic and Proteomic Analyses of a Systematically Perturbed Metabolic Network Science, 2001, 292:929 第一步 给出起始模型

24 24 第二步 系统地突变 9 个果糖代谢基因、在二种生长条件下分析 6200 个基因的表达谱，并检查蛋白质的差异表达谱。 （ 997 个基因显著差异） （ 289 个蛋白质显著差异）

25 25 第三步 把已测定的基因、蛋白质数据与起始模型进行整合。

26 26 第四步 形成新的假设，然后重复第二、三、四步骤。

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28 28 建模方法

29 29 学派与研究策略

30 30 整体分析学派 （ Global-analysis School ） 系统生物学就是应用生物的、遗传的或化学的方法系统 地干扰生物系统，检测 所有 相关基因、蛋白质和信号 通路的反应，整合这些数据，并最终建立数学模型以描 述系统的结构和对外部作用的反应。 —— L. Hood

31 31 整体分析学派的研究对象：完整的生物系统

32 32 整体分析学派的研究策略：组学 Genome Transcriptome Proteome Citric acid cycle Metabolome

33 33 Predictive models of molecular machines involved in C. elegans early embryogenesis Nature, 2005, 436:861 三类实验数据的计算生物学整合 (by RNAi)

34 34 实验检测未知基因的预期的位置 Embryonic localization patterns of GFP-tagged fusion proteins analysed by time-lapse microscopy are largely consistent with model predictions

35 35 局域分析学派 （ Partial-analysis school ） 我个人更倾向于系统生物学的另一种研究方式。这是一 种很小范围的研究；它与高通量生物学的全局性分析完 全是一种互补关系，并涉及到合成生物学（ Synthetic biology), 其目标是要重构和描述同样是复杂系统的某个 局部。 M. W. Kirschner

36 36 局域分析学派的研究对象：基序 / 模块 基序（ Motif ） 模块（ Module ）

37 37 局域分析学派的研究策略：合成生物学

38 38 发展趋势

39 39 Institute for Systems Biology （ 1999 ）

40 40 组学及其应用

41 41 代谢组学在疾病研究中的应用

42 42 1999 年 Jeremy Nicholson 教授提出代谢组学 (metabonomics) 的概念。 1999 年 Jeremy Nicholson 教授提出代谢组学 (metabonomics) 的概念。 2003, 2004 年 Nature Review Drug Discovery, Nature Biotechnology 等分别阐明了从代谢组的角 度研究生物有机体的方法及意义。 2003, 2004 年 Nature Review Drug Discovery, Nature Biotechnology 等分别阐明了从代谢组的角 度研究生物有机体的方法及意义。 2003 年 9 月 NIH 公布的 ‘NIH roadmap’ 中, 专门设 立了代谢组学专题。 2003 年 9 月 NIH 公布的 ‘NIH roadmap’ 中, 专门设 立了代谢组学专题。 2003 年 NIH 下属的 National Institute of General Medical Science 批给加州大学 3500 万美元的一个 5 年计划做鼠的巨嗜细胞的代谢组学研究。 2003 年 NIH 下属的 National Institute of General Medical Science 批给加州大学 3500 万美元的一个 5 年计划做鼠的巨嗜细胞的代谢组学研究。 2004 年至今 代谢组学已开始被应用于疾病早期 诊断、药物毒性的预测、营养科学、动物模型的 分析等诸多方面。 2004 年至今 代谢组学已开始被应用于疾病早期 诊断、药物毒性的预测、营养科学、动物模型的 分析等诸多方面。

43 43 遗传因素 外部环境 内部外环境 （肠道菌群） 饮食营养 代谢物的种类、浓度 (metabolic profile) 内部内环境

44 44 代谢组学是研究生物体在病理生理刺激下或基因 修饰后产生的代谢物质的质和量的动态变化。研 究对象是分子量 1000 以下的小分子化合物。 代谢组学是研究生物体在病理生理刺激下或基因 修饰后产生的代谢物质的质和量的动态变化。研 究对象是分子量 1000 以下的小分子化合物。 更进一步说, 是利用分析化学的技术手段 ( NMR, GC-MS, LC-MS 等 ) 分析 biofluids 或 tissue 中的多 种成份的代谢物质, 然后运用生物信息学, 数学统 计学相关方法对所得到的大量数据进行分析、整 理、分类从而在整体水平上对生物有机体的代谢 进行理解。 更进一步说, 是利用分析化学的技术手段 ( NMR, GC-MS, LC-MS 等 ) 分析 biofluids 或 tissue 中的多 种成份的代谢物质, 然后运用生物信息学, 数学统 计学相关方法对所得到的大量数据进行分析、整 理、分类从而在整体水平上对生物有机体的代谢 进行理解。

45 45 疾病的发生、发展 不同人之间药物疗效及副反应的差别 外界化学物质对人体的毒性 饮食对健康的影响等 反映 Metabolic profile Metabolic profile

46 46 代谢组学应用领域 代谢组学应用领域 疾病的诊断, 监控 疾病的诊断, 监控 营养科学 营养科学 药物代谢和药物副反应的研究 药物代谢和药物副反应的研究 疾病动物模型的分析 疾病动物模型的分析 外源化学物质毒性分析 外源化学物质毒性分析 等

47 47 尿液、血清或组 织 NMR, GC-MC, LC-MC 等 PCA 分析, SIMCA, PLS 分析等 评估有机体的代 谢状况 分析技术平台数据处理平台

48 48 Bruker 500MHz NMR Bruker 600MHz NMR

49 49 HPLC-MS 高效液相色谱 - 质谱联用 GC-MS 气相色谱 - 质谱联用

50 50 Example: Example: Pharmaco-metabonomic phenotyping and personalized drug treatment Pharmaco-metabonomic phenotyping and personalized drug treatment T. Andrew Clayton, etc Nature 20 April 2006 T. Andrew Clayton, etc Nature 20 April 2006

51 51 Ten rats were given galactosamin hydrochloride Ten rats were given galactosamin hydrochloride According to the extend of induced liver, the rats could be classified as either ‘responders’ or ‘non-responders’. According to the extend of induced liver, the rats could be classified as either ‘responders’ or ‘non-responders’. Principal component analysis (PCA) was performed on the NMR spectra of the relevant pre-dose urine samples and observed some discrimination between responder and non- responder groups in terms of their pre-dose metabolite profiles Principal component analysis (PCA) was performed on the NMR spectra of the relevant pre-dose urine samples and observed some discrimination between responder and non- responder groups in terms of their pre-dose metabolite profiles

52 52 Conclusion: it suggested that information on individual responses to xenobiotics might be contained in the metabolite patterns of pre-dose biofluids.

53 53 Metabonomic investigations in mice infected with Schistosoma mansoni: An approach for biomarker identification Metabonomic investigations in mice infected with Schistosoma mansoni: An approach for biomarker identification Yulan Wang etc Aug 24 2004 PNAS Yulan Wang etc Aug 24 2004 PNAS

54 54 Metabolic and other individual characteristic profiles of Metabolite of pre- dose biofluids ------------------------ Predictable? influence Inter-subject variation in effects of drugs

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56 56 精神分裂症 精神分裂症 ? 尿液或血液中的代谢组 尿液或血液中的代谢组 诊断尚存在一定的主观性, 缺乏明确的生化指标

57 57 从总体对副反应 的发生机制有一 个新的了解 为新药的设计提 供新思路 代谢组水平上寻找与精神类 药物副反应相关的 biomarker

58 58 营养代谢组学研究 中国有占世界４０％的 缺碘危险人群（７．４亿） 秦巴山区 选定秦岭、大巴山地区１９个国家级贫困县，涉及人口两百万 碘缺乏疾病（ ＩＤＤ ） 系统代谢 营养基因组学 理想模型 围绕甲状腺素代谢系统 确定与 ＩＤＤ 相关基因： ApoETH 结合 domain TTR TH 转运蛋白 Pax8 相关转录因子 TITF1 相关转录因子 DIO2 代谢脱碘酶 DIO3 代谢脱碘酶 TSHR 激活 TH 代谢通路

59 59 营养对胎儿的影响可直接导致 精神分裂症发病率成倍增加 大纲内容 ＪＡＭＡ ２００５ ２９４（５）ｐ５５７－５６２ 荷兰 1944-1945 冬季饥荒 导致成年精神分裂症上升 中国 1959,1960 及 1961 三年自然灾害 选定安徽芜湖市及周边六个地区，涉及人口六百万 人口增长率 1956 59 60 61 1965 成人精神分裂症发病危险度

60 60 系统生物学最大的不足

61 61 Bio-X 的奇妙之处

62 62 Standford 大学 Bio-X 中心 分子 人 上海交大 Bio-X 中心 整个生物界 一家人

63 63 任重道远

64 64 Aiming at world class achievements 群体平均年龄 26.603 岁（根据 2002 年的统计）

65 65 谢谢！