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地中海贫血
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案例一 一位 25 岁的广西籍孕妇在其 12 周孕期时到医院妇产 科进行首次产前检查 ，这是她的首次怀孕，她非常关 注她怀的小孩患其家族其他成员出现的一种遗传性血液 病的风险，孕妇主述轻度贫血史，但是，没有像她哥哥 那样严重，其哥哥患有严重的贫血，需要经常输血， 10 岁去世。该孕妇以往被诊断为贫血，但没有任何贫血的 症状，体格检查符合 12 周妊娠，超声波检查为 12 周宫内 妊娠，血液学检查显示为小细胞低色素性贫血（血红蛋 白（ Hb ）浓度为 90g/L ）（ <100g/L ），血红蛋白 电泳分 析显示血红蛋白 A2 （ Hb A2 ）含量增高（ 4.0% ），胎儿 血红蛋白含量也增 高，符合轻度 β- 地中海贫血的表现。 为了检查胎儿是否患有地中海贫血，孕妇进行了绒膜毛 穿刺检查，几个小时后得到了诊断结果。贫血血红蛋白 A2 （ Hb A2 ）含量增高（ 4.0% ），绒膜毛 穿刺 诊断： β- 地中海贫血 β- 地中海贫血 CD41-42(-CTTT) 缺失突变
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贫血（ Anemia) 是指人体外周血红细胞容量减少， 即单位容积内血红蛋白（ Hb ）、红细胞（ RBC ） 和／或红细胞比积（ HCT) 低于同性别、同年龄和 地区的正常参考值下限最常见和最早期的表现是 疲乏、 困倦、软弱无力 皮肤粘膜苍白是最主要的体征 影响因素（肤色、温度、水肿） 严重贫血可有低热
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地贫高发区 每 年 ， 世 界 上 有 十 萬 個 患 有 重 型 地 中 海 貧 血 症 的 兒 童 出 生 。 是我国以广东、广西为主 的南方地区最有影响的遗 传性疾病之一 广西是中国地中海贫血发 病率最高的省区，地中海 贫血基因携带者占人口比 例的 16 ． 47 ％，医疗机构 近年对广西近 40 个县 10 多 万中小学生及幼儿园孩子 抽样调查发现，地中海贫 血基因携带者高达 20 ％。
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血红蛋白 血红蛋白（ hemoglobin,Hb ）是由血红素（ heme ）和珠 蛋白（ globin ）组成的球形大分子化合物。相对分子量 64458 。每个 Hb 分子含有 4 条珠蛋白肽链，每条折叠的珠 蛋白肽链包裹（结合）一个亚铁血红素，形成具有四级空 间结构的四聚体。该构象有利于结合 O 2 和 CO 2 。珠蛋 白具有种属特异性，其合成与氨基酸排列受独立的基因编 码控制。人类珠蛋白肽链有两大类，即 α 类链与非 α 类链， 非 α 类链包括 β 、 γ 、 δ 、 ε 等。不同肽链构成的血红蛋白其 种类也有差异。正常成年人的 Hb 主要为 HbA(α 2 β 2 ), 占 90 ％以上，最有利于氧的结合与释放；其次为 HbA 2 (α 2 δ 2 ， 2%-3%) 和 HbF(α 2 γ 2 ， <2%) ，新生儿和婴儿的 HbF 水平显著高于成年人，新生儿 HbF 占 Hb 总量的 70% 左 右， 1 岁后逐渐降至成人水平。 一个珠蛋白分子包括两条 α 链和两条非 α 链。
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地中海贫血定义 地中海贫血（地贫）是遗传性慢性溶血性贫血； 本质特征：由于珠蛋白基因的缺失或点突变使血 红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或 不能合成 (mRNA↓, 但肽链结构正常 ) ，导致血红蛋 白的组分改变，肽链失平衡， 导致 RBC 寿命缩短 及过早破坏所致的慢性溶贫。
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地贫的分类 (Classification) 根据遗传缺陷导致不同的肽链（ αβγδ 等）合成障 碍通常将地贫分为 α 、 β 、 δβ 、和 δ 四个类型，以 β 和 α 地贫最常见。 临床上将地贫分为轻、中、重三个临床类型
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α 地贫： α 珠蛋白基因缺失或缺陷使 α 珠 蛋白链的合成受到部分或完全抑制，造成 α 链 的合成减少，过剩的 β 链聚合成四聚体，在红 细胞内沉积，使红细胞变形性降低，不易通过 微循环及脾窦与脾索间的基膜而造成红细胞的 过度破坏。
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β 地贫： β 珠蛋白基因突变导致 β 珠蛋白链合成受 到部分或完全抑制，过剩的 α 链聚合成不稳定的四 聚体，在红细胞内沉积，造成无效造血和红细胞 的过度破坏。
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地贫纯合子：致死性出生缺陷 重型 地贫 : 胎儿水肿综合征 早产死胎或出生前后死亡 可导致严重产科并发症 无理想治疗方法 重型 地贫 出生后 1 年内发病 多于未成年前因严重贫血而夭折 输血和去铁治疗可维持, 代价昂贵
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地贫的病因 人类珠蛋白基因的遗传缺陷所至 ; 人类 β 珠蛋白基因簇位于 11p15.5 。点突变（少数 为缺失） →β 地贫； 人类 α 珠蛋白基因簇位于 16pter-p13.3 。缺失（少 数为点突变） →α 地贫；
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地中海贫血的溶血机制 β- 珠蛋白合成减少， α- 珠蛋白合成正常 → 二者结合后， α- 珠蛋白过剩 → 过剩的 α 链珠蛋白不稳定，聚集成 α- 珠蛋白 包涵体 → 粘附于红细胞膜上 → 红细胞变形性下降 → 无法通 过脾窦壁孔 → 停留在脾索 → 血管外溶血。 游离 α- 珠蛋白不稳定，易氧化 → 自由基产生增加 → 氧化红 细胞膜蛋白脂质 → 红细胞膜结构破坏 → 溶血。
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β 地贫临床分型 轻型 β 地贫：贫血在 100g/L 以上，杂合子 地贫。 中间型 β 地贫： Hb60-100g/L 之间。双重杂合 子或杂合子地贫。 重型 β 地贫： Hb 在 60g/L 以下。纯合子地贫或 双重杂合子地贫。 静止型 β 地贫：不贫血，杂合子地贫。
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临床表现和实验室检查 α 地贫多数是由于基因缺失引起。 轻型, 即 1 个基因异常（ α-/αα ） : 患者无血液学异常表 现 ; 中间型, 即 2 个基因异常（ --/αα 或 α-/α- ） : 患者红细胞呈 小细胞低色素性改变，无显著溶血或贫血，无自觉症状 ; 若 3 个基因异常，也就是 HbH 病（ --/α- ），患者红细胞呈 小细胞低色素性改变，有代偿性溶血性贫血表现 重度的 α 地中海贫血 Hb bart’s 水肿胎（ --/-- ）多于妊娠 30 ～ 40 周时死亡或早产，且早产儿于产后半小时内即死亡， 胎儿呈全身水肿，肝脾肿大，胎盘水肿及体腔积液，并可 引发孕妇下肢、腹壁水肿及妊娠高血压综合征等严重并发 症。
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β 地贫多为 β 基因的点突变所致。有些点突 变使 β 链完全不能生成，称 β0 地贫；有些突 变仅使 β 链生成减少，称 β+ 地贫。据此可将 β 地贫分为： β+/β β0/β ； β+/β+ ； β+/β0 ； β0/β0 ；
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中国人群中最常见的 5 种突变为： CD71-72 、 CD41- 42 、 CD17→0 、 IVS- Ⅱ -654C→T 和 -28A→G 中国人群中有哪 5 种最常见的突变
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地贫的遗传方式 常染色体隐性遗传病 若夫妻为同型地中海型贫血的携带者，每次怀 孕，其子女有 1/4 的机会为正常， 1/2 的机会为带 因者，另 1/4 的机会为重型地中海型贫血患者，因 此，在遗传咨询及产前诊断方面，这是非常重要 的疾病
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目前对重型地中海贫血尚无有效治疗手段，尽早 发现和淘汰重症地贫儿是唯一方法 。 因此产检筛查与高危夫妇产前基因诊断防止重型 地贫儿的出生显得极为重要。
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地中海贫血的产前诊断 胎儿取样技术 DNA 诊断技术 α- 地贫的诊断 β- 地贫的诊断
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羊水穿刺 取绒毛
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绒毛活检（ CVS ） 活检时间：孕 9 周以后 方法： B 超引导下经腹 CVS ，或经宫颈 CVS 用于胎儿染色体和基因分析 安全： B 超引导下经腹 CVS 额外的流产率不到 1 ％
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绒毛穿刺获取胎儿细胞
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DNA 诊断技术 多重 PCR （ multiplex PCR ） 等位基因特异性性寡核苷酸杂交（ ASO ） 反向点杂交 （ RDB ） 变性高效液相色谱（ DHPLC ） 基于微孔板 (microtiter well-based ) 高通量检测 实时 PCR (real-time PCR)
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单管多重 PCR
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PCR-ASO
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Genotype Father CDs41-42 ( CTTT) / N Mother IVS-2-654 (C T) / N Fetus CDs41-42 / IVS-2-654 Normal control N / N
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地贫的基因分析局限性 3. 只能检测 17 种国内常见的 β 地贫基因。 （ 41-42M ， 654M ， -28M ， -71-72M ， 17M ， bEM ， 31M ， 27/28M ， IVS1-1M ， 43M ， -32M ， -29M ， - 30M ， 14-15M ， CAP ， IntM ， IVS1-5M ） 诊断准 确率约 98% 。
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地贫的诊断 1 血常规的筛查 MCV 正常 >80% ，对缺铁性贫血及先天性 球型红细胞病也是 MCV< 80% 。所以当 MCV<80% 的病人需作进一步检查。
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2 ，血红蛋白电泳 若 HbA 2 <2% 和抗碱 Hb≤2% 即可判断为 α 地贫表型阳性 ; 若 HbA 2 ≥3.5% 和抗碱 Hb>2% ，则可判定 为 β 地贫表型阳性，再进一步行基因分析， 以确诊 α 或 β 地贫。
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3 ，地中海贫血基因分型 如果查出一方为 α- 轻型地贫 另一方为 β- 轻型地贫， 此病人就要做 α-DNA 确诊，因为 β- 轻型地贫 可镶嵌 α- 轻型地贫。
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临床处理对策 1 输血和除铁剂治疗 2 、切脾 3 、 烷化剂（化学药物） 4 、 骨髓移植 5 、 基因导入 6 、 中医中药 7 、 中西医结合治疗
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