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高泌乳素血症
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与乳房发育相关的激素 起主导作用的激素 泌乳素( prolactin , PRL ):主要作用 雌激素( estrogen , E ):主要促进乳房腺管 系统的生长发育 孕激素( progestogen , P ):主要是影响腺 泡系统的生长发育 生长激素( growthhormone , GH )、胰岛 素、肾上腺皮质激素和甲状腺素协同作用
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泌乳素 泌乳素( PRL )垂体前叶分泌 多肽蛋白激素 其基因在人类第 6 号染色体上
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PRL 的分子结构 “ 小 ” PRL :分子量为 22000 ,单节型激素, 具有高亲和性与高生物活性 ” 大 ” PRL :分子量为 50000 ,为二节或三 节型结构,低亲和性、低生物活性,但在 中转化成单节型 “ 小 ” PRL “ 大大 ” PRL :分子量更大,为 100000 , 与受体结合力差,属低亲和性 异型 PRL :分子量为 25000 ,比 “ 小 ” PRL 的免疫反应差,但是大量存在于血浆中
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调节泌乳素调节因子 下丘脑抑制因子 ( Prolactin inhibiting factor PIF ) 下丘脑释放因子 ( Prolactin releasing factor PRF )
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PIF -多巴胺( Dopamine ) 分泌多巴胺的神经元位于弓状核内, 其轴突终未于中央突起部外层 垂体前叶催乳细胞上发现有多巴胺受 体 实验动物给予多巴胺类似物可显示 PRL 释放被抑制的现象。 门脉系统中多巴胺水平下降 20 %,血 浆中 PRL 的含量即上升 20 倍
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PIF - - 氨基丁酸( -amino-butyric acid , GABA ) 非多巴胺类的 PRL 抑制素,也可从下丘脑组 织中提取出来 垂体前叶泌乳细胞上有 GABA 受体, 高水平 GABA 可抑制 PRL 的分泌,其有效量 比多巴胺大 10 倍 其合成需要中央突起部位的谷氨酸盐脱羧酶 ( L-gluta-matedecarboxylase )的参与,故 GABA 在门脉循环无
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PRF 分泌此因子的神经元及其具体结构至今尚未 明了 促进 PRF 分泌的因子 促甲状腺激素释放激素( thyrotropin releasing hormone TRH ): TRH 除促甲状腺素的释放外,还能够刺激垂体催乳 素细胞分泌 PRL 催乳细胞上存在 TRH 的受体 血管活性肠多肽( vaso-active intestinal polypeptide VIP ) 血管紧张素 II 神经递质: 5-HT ( serotonin )
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泌乳素的调节- 雌激素 雌激素促进垂体分泌和释放 PRL 通过下丘脑抑制 PIF 的作用 直接刺激垂体 PRL 细胞分泌 PRL 大量雌激素防止 PRL 充分发挥作用, 可能是通过影响 PRL 与其受体结合
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泌乳素的调节-其他激素 甲状腺素:甲状腺素能降低 TRH 所引 起的 PRL 释放反应,可能是直接作用 于垂体前叶 肾上腺皮质激素:肾上腺皮质激素可 抑制 PRL 的分泌,并降低 TRH 所引起 的 PRL 释放反应
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泌乳素的调节 - 药物作用 使 PRL 水平上升的药物:影响 PIF 的作用,解除了 抑制垂体 PIF 形成和释放的因素而,使 PRL 水平增 高 萝芙类(如利血平)药物阻抑下丘脑作用 噻嗪类(如氯丙嗪, 利培酮)药物可能阻断多巴胺受体部 位 甲基多巴阻碍多巴转化为多巴胺使 PRL 水平 降低的药物: 溴隐亭( bromocryptine )类药物和阿朴吗啡 ( apomorphine )可能直接作用于垂体分泌 PRL 的细胞, 抑制其分泌功能 多巴胺可能通过促进下丘脑 PIF 的作用,使 PRL 水平下 降
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泌乳素的生理功能 促使乳腺小泡系统成熟与生成乳汁 在脊推动物中有控制水与电解质平衡 作用 经前期紧张症的妇女血中 PRL 在经前 明显升高,故有水分潴留与水肿等症 状 调节羊水成分与容量的作用,羊水中 PRL 浓度随妊娠月份增大而逐步升高, 在孕中期含量最高
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泌乳素的测定和正常值 由于目前各医院采用的测定药盒不同, 所得正常值也有差别,而且 PRL 值存 在很大的个体差异 正常值低于 25 ~ 30ng/ml ,或 490miu/L
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泌乳素的正常生理变化 新生儿期第 1 周 PRL 值较高,约 100ng/ml , 4 周以后逐渐下降, 3 ~ 12 个月 10ng/ml ,女孩发育后 PRL 略上升 在月经周期中 PRL 值有昼夜波动 绝经期 1 年内 10.09±5.68ng / ml 10 年以上 3.50±5.86ng/ml
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妊娠期泌乳素变化 妊娠期至孕 8 周血中 PRL 值仍为 20ng/ml , 随孕期的增加, PRL 逐渐上升,至足 月妊娠达 120ng/ml 分娩后无哺乳的妇女产后 2 周 PRL 下降 哺乳者经常吸吮刺激 PRL 下降较缓慢
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泌乳 ---- 闭经综合征 非产褥期妇女的乳汁分泌 下丘脑一垂体功能失调 包括一切妨碍 PIF 分泌调节的因素
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病因 下丘脑及其附近的肿瘤 垂体病变 泌乳素细胞瘤: 分泌生长激素( growth hormone GH )的肢端肥大症 空泡蝶鞍 非分泌性垂体肿瘤(即无功能垂体肿瘤) 其他内分泌腺疾患或病变
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病因 -激素的影响 服口服避孕药者有时可能出现泌乳- 闭经 可能与雌激素或孕激素对下丘脑的抑 制有关
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病因- 药物的影响 为妨碍下丘脑 PIF 作用的药物,解除 了 PIF 的作用,垂体 PRL 的分泌增多 长期服用利血平或氯丙嗪 / 利培酮类 药物
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临床表现-泌乳 高 PRL 促使催乳细胞分泌亢进,在非 妊娠与哺乳期出现溢乳,或断奶数月 仍有乳汁分泌, 泌乳程度:轻者须挤压乳房才有乳液 溢出,重者自觉内衣有乳渍,分泌的 乳汁可以似清水状、初乳样微黄或皇 乳白色液体,其性状与正常乳汁相仿
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临床表现 -低雌激素原因 垂体催乳细胞分泌亢进 旁分泌作用使垂体促性腺分泌功能减 退 卵巢合成类固醇激素的功能也减少, 出现低促性腺与低性腺功能的闭经
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临床表现 -低雌激素症状 各种程度闭经,月经稀发到长期闭经者 阴道涂片呈雌激素低落的表现 有明显阴道萎缩、干燥,可引起性交困难 绝经期症状 血管运动症状 骨质疏松 心血管系统疾病
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临床表现 -不育 轻度高 PRL 者仍可以排卵,但基础体 温显示卵泡期延长,黄体期缩短,孕 酮水平低下,导致黄体功能不全 不容易怀孕 即使受精也不容易着床,常出现临床前 流产 PRL 增高明显者影响排卵,造成不排 卵性不育
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临床表现 -其他 头痛、头胀: 当肿瘤直径小于 10mm 时称微腺瘤,一 般无明显头痛、头胀症状 催乳细胞瘤的直径大于 10mm (巨腺瘤) 时,能表现头痛与头胀 视野缺损:肿瘤压迫视交叉神经,可 以出现视野缺损的症状
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闭经 -泌乳与 PRL 水平 泌乳一闭经综合征患者 95% 有高泌乳 素血症 血中 PRL 水平与泌乳的程度和闭经情 况不一定平行 部分泌乳闭经者血 PRL 水平可在正常 范围内
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诊断 -病史、体格检查 注意发病过程,有无服. 用有关药物, 如氯丙嗪、利血平或口服. 避孕药等历 史 注意乳腺病理情况,. 胸壁病变,. 有无 肢端肥大症或柯兴症候群表现。妇科 检查注意有无盆腔肿块或生殖器萎缩 表现。
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诊断 -垂体功能检查 血中 PRL 水平测定 单次血 PRL 增高不能作为可能有垂体肿 瘤的依据 持续 PRL 过度增高则垂体肿瘤的可能性 很大 促性腺激素水平测定,了解垂体的促 性腺功能状况
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诊断 - 其他内分泌腺体 促甲状腺素释放激素( TRH )和促甲 状腺素( TSH )的测定排除原发性甲 状腺功能低下 肾上腺功能的检查
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诊断 -兴奋或抑制试验 TRH 试验:静脉注射 TRH 500ug , 15 分钟后测血 PRL 水平,可增至 49ng / ml 以上。比基础值高 1 ~ 2 倍,但垂体瘤患者 TRH 的 PRL 释放效应低于正常 氯丙嗪兴奋试验:肌注氯丙嗪 25 ~ 50 毫克后,一般 在 60 ~ 90 分钟内 PRL 增加一倍,且持续 3 小时。试 验结果阳性表示高泌乳素血症可能系功能失调所致, 因肿瘤分泌激素有一定自主性,较少受刺激影响 左旋多巴试验:口服左旋多巴 500mg , 2 ~ 3 小时内 使血 PRL 水平明显下降 < 4ng/ml 。如无明显下降, 表明其分泌具自主性而抑制控制已失效,则垂体肿 瘤的可能大
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诊断 -影像学检查 是磁共振成象( MRI ),可清晰显示 软组织,发现微小腺瘤 电子计算机断层扫描( CT ) 头颅 X 线摄片只能发现已经侵犯了蝶鞍 的较大肿瘤 眼底和视野检查,除外可能存在的肿 瘤压迫引起的眼底或视野改变
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治疗 -药物引起 因利血平或氯丙嗪 / 利培酮所引起的泌 乳,一般在停药后泌乳即渐自行消失 口服避孕药后的泌乳-闭经综合征者 在停药后常不能自愈,而需调经:如 能恢复正常排卵月经,泌乳亦常渐消 失
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手术治疗 指征:肿瘤较大,已经对周围结构,尤其是 视神经、视交叉造成压迫 如果手术后血泌乳素仍高再考虑药物治疗 生物学治愈的标准:血泌乳素的基础值降至 正常范围 术后血泌乳素高于 150ng/ml 肿瘤残余或复发 垂体柄损伤一般不超过 100ng/ml
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手术治疗 -微腺瘤 高泌乳素血症对机体的影响与垂体 ACTH 和 GH 腺瘤引起相应激素分泌过多造成的严重危 害相比相对轻微 泌乳素腺瘤发展甚慢,有可能自然缓解 对尚未生育的妇女,应首选药物治疗 应用 - 刀和 X- 刀治疗垂体腺瘤的剂量、疗效 以及对垂体功能的影响和对视交叉、视神经、 周围血管神经结构的损害有待进一步研究
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溴隐亭( Bromocryptine ) 为多巴胺促效剂,对功能性或肿瘤所 引起的 PRL 水平升高均可抑制 使正常排卵月经恢复 副作用甚少(如恶心、眩晕和便秘) 缺点为停药后或妊娠结束后又出现复 发现象,再用药仍然有效
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溴隐停与妊娠 一旦诊断妊娠后,应即停药,但亦有报道即 使在早孕时误服此药者亦未见胎儿畸形。 某些血内 PRL 水平正常的闭经患者,经 TRH 试验,其 PRL 增高反应增强者亦可应用溴隐 亭 此等患者经治疗而妊娠时,应紧密随查,因 垂体受妊娠影响而增殖肥大时,可能出现垂 体卒中
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溴隐停给药法 1.25mg 每日一次,每 4 日增加 1.25mg 后, 直至 2.5mg 每日 2 次连续治疗 泌乳可于数周内消失,一般 2 个月内恢复排 卵月经 用药半年后复查 PRL ,如果正常,可逐渐减 量,大约每 1 2 个月减少日剂量 1.25mg ,直 至每日 1.25mg ,此时再复查 PRL 一次,如 仍正常,以后可以此剂量终生维持,但仍需 每年复查 PRL
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药物治疗 -克罗米酚( clomiphene ) 目的在诱发排卵,使下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴功 能恢复,可能导致下丘脑于垂体功能的全面 恢复 用于经溴隐停治疗后,虽泌乳素已经下降, 雌激素恢复正常,但仍无排卵的希望生育患 者 给药法:自然或人工诱发月经周期的第五天 开始服用, 50mg ,每日一次,共五天
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药物治疗 -性激素 人工周期疗法: 一方面诱发月经,同时防止性器官萎缩。 给药法:倍美力 0.625mg 25 ~ 28 天,末 10 ~ 14 天同时给安宫黄体酮 4mg 避免用口服避孕药
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药物治疗 -维生素 B 作用机理可能是:作为多巴羧酶的辅 酶,使下丘脑神经元中多巴转化为多 巴胺,刺激 PIF 作用而抑制 PRL 分泌 给药法: 200 ~ 600mg /日,可较长 期应用
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治疗方案的选择 -期待治疗 高泌乳素血症本身并不威胁患者的生命 泌乳素微腺瘤的发展十分缓慢,约有 10 % 左右的微腺瘤可以不经任何治疗自行消失 无明显症状、不要求生育的微腺瘤患者,可 考虑不予治疗 高泌乳素血症对骨密度会产生不良影响,需要 进行监测 高泌乳素血症还可以增加冠状动脉疾病的危险 性,应给予雌激素补充治疗 定期的 CT 或 MRI 检查,肿瘤增大及时处理
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治疗方法的选择 -药物治疗 首选疗法 腺瘤较小,没有造成严重的压迫症状 患者对药物敏感 需终身服药 诱导妊娠或者治疗妊娠期泌乳素腺瘤增大 作为术前准备,使肿瘤缩小 术后泌乳素持续不降或复发
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治疗方法的选择 -手术和放疗 手术治疗: 用于泌乳素大腺瘤和无功能腺瘤,尤其 是已出现视力、视野损害 放射治疗:不宜手术者,行放射治疗
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