G.Q. 流感的診斷與治療 台大兒童醫院小兒部 李秉穎. G.Q. 流感不等於感冒 Influenza ≠ common cold 感冒 流感 2.

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1 G.Q. 流感的診斷與治療 台大兒童醫院小兒部 李秉穎

2 G.Q. 流感不等於感冒 Influenza ≠ common cold 感冒 流感 2

3 G.Q. 流感與感冒的不同 季節性流感防治工作手冊 2014 3

4 G.Q. 流感 ≈ 重感冒 l l 嚴重症狀：使成人也喪失工作能力 m m 厲害的全身性症狀：發燒 ( 平均 3 天，可至 8 天 ) 、寒顫、頭痛、肌肉酸痛、關節痛、倦 怠、食慾不振、眼睛發紅、聲音沙啞。 m m 持續時間：一至數週 l l 侵犯所有年齡層：群聚史 m m 罹病率：兒童 > 成人 m m 發燒：兒童 > 成人 l l 流行趨勢 4

5 G.Q. 不是單純感冒的「感冒」 l l 22 歲健康男性 l l 2005 年 1 月中旬持續 2 週發燒與咳嗽，未就醫也未 服藥。 l l 1 月 27 日開始出現呼吸困難，當日還與朋友出遊。 l l 1 月 28 日 m m 10:00 到某署立醫院就診，胸部 X 光呈雙側實質 化肺炎變化。 m m 1 月 28 日 16:16 轉到某醫學中心加護病房 m m 晚上 9:55 宣佈死亡 l l 痰液檢驗： B 型流感病毒 5

6 G.Q. 類流感症狀兒童的病毒分離 N = 125, 台中榮總與大里仁愛醫院, 2006-2007 Wang CC. Pediatr Neonatol 2009;50(2):54. 6

7 G.Q. A 型流感住院病童之症狀 N = 84, 長庚兒童醫院, 1997-2002 % cases Wang YH. J Microbiol Immunol Infect 2003;36:111. P < 0,05 7

8 G.Q. 流感 – 併發症 l l 肺炎：最常見 m m 病毒性：尤其慢性心肺疾病、孕婦。 m m 繼發性細菌性：尤其老人、慢性病患者。 l l 中耳炎、鼻竇炎、哮吼、慢性心肺疾病的 惡化、心肌炎、心包膜炎、毒性休克症候 群 (toxic shock syndrome) 、腦炎。 l l 肌肉炎： B 型特別容易導致小腿肌肉炎 l l 估計每年因流感死亡人數： 1/5,000 - 10,000 8

9 G.Q. A 型流感住院兒童的診斷 Taiwan, 1997-2002 % cases ≤ 5 yrs6-18 yrs N = 60N = 24 細支氣管炎 53%4% 肺炎 23%13% 腦炎 / 腦病變 13%73% 中耳炎 13%4% 上呼吸道感染 8%0 哮吼 5%0 心肌炎 08% Wang YH. J Microbiol Immunol Infect 2003;36:111. P < 0,05 9

10 G.Q. Encephalitis in children H1N1 pandemic influenza 1.Webster RI. Neurology 2010;74:1077. 2.Ormitti F. Am J Neuroradiol 2010;31:396. 3.Martin A. Clin Infect Dis 2010; 50:e50. 4.Lyon JB. Pediatr Radiol 2010;40:200. 5 y/o girl 1 5 y/o boy 1 3 y/o girl 2 7 y/o girl 3 Brain death 12 y/o girl 4 Expired 10

11 G.Q. B 型流感兒童病患之實驗室檢查 N = 57, 台中榮總與大里仁愛醫院, 2006-2007 % cases Wang CC. Pediatr Neonatol 2009;50(2):54. 11

12 G.Q. Myositis/myopathy in influenza infection Direct viral invasion of the muscle: Isolation of influenza A virus from muscle biopsies of two patients. Immune mediated process: no inflammatory cell infiltrates in the majority of patients. 1. Kuiken T. Vaccine 2008;26(Suppl 4):D59. 2. Partin JC. Lancet 1976;2:599. 12

13 G.Q. 一位 13 歲男生， H1N1 新型流感 l l 7 月 19 日開始發燒，有咳嗽、流鼻涕症狀。 l l 自美回國參加台灣旅遊， 7 月 18 日回家， 7 月 21 日就診， 給予克流感  隔天 PCR 證實為 H1N1 新型流感。 l l 7 月 24 日右耳痛，爬樓梯會喘。 13

14 G.Q. H1N1 新型流感兒童死亡病例 美國, 2009 l l 36/477 (7.5%) deaths <18 years. l l 24 (67%) with high-risk medical conditions. m m 22/24 (92%) neurodevelopmental conditions. l l 23 children with culture or pathology results, coinfections: 10 (43%). m m Staphylococcus aureus (5), Streptococcus pneumoniae (3), Streptococcus pyogenes (1), Streptococcus constellatus (1). 14 Shannon S. MMWR 2009;58(34):941.

15 G.Q. 併發重症之危險因素 美國 CDC l l 5 歲以下的兒童 l l 65 歲以上的老人 l l 長期服用阿斯匹靈的兒童和青少年（ 18 歲或 以下） l l 孕婦 l l 有慢性肺、心血管、肝、腎、血液、神經、肌 肉、或代謝疾病的成人和兒童 ( 包括氣喘、鐮 刀型貧血症、糖尿病，但高血壓除外 ) l l 免疫抑制護理之家和其他慢性照護機構住民 15

16 G.Q. 新型流感重症病徵 l l 呼吸急促 ( 運動中或是休息狀態時 ) l l 呼吸困難 l l 發紺 ( 缺氧 ) l l 血痰 l l 胸痛 l l 意識改變 l l 低血壓 l l 兒童：包括呼吸急促或困難、呆滯、難以喚醒、 不想或無法玩耍。 16

17 G.Q. 歷年流感併發重症之年齡分佈 疾病管制署 17

18 G.Q. 流感檢驗條件 季節性流感防治工作手冊 2014 l l 檢驗條件： m m 呼吸道檢體培養陽性 m m 分子生物學核酸檢測陽性 m m 抗原檢測陽性   血清學檢測陽性：急性期與恢復期 流感病毒血清抗體校價  4 倍上升 l l 發病 3 日內採檢較佳 18

19 G.Q. 流感快速篩檢 病毒濃度：鼻咽部 > 鼻部與口咽部 19

20 G.Q. 抗流感藥物 Amantadine & rimantadine l l 不建議用於一歲以下 l l 治療：只對 A 型流感有效 m m 於症狀出現以後 1-2 天內使用 m m 減少發燒與全身性症狀持續時間 1-2 天 l l Amantadine ( 金剛胺 ) m m 常見副作用 (5-33%) ：神經緊張、注意力不 集中、失眠、食慾不振、噁心。 m m 惡化抽搐發作 l l Rimantadine ( 龜剛胺、金剛乙胺 ) m m 副作用類似，但發生率較低。 20

21 G.Q. Amantadine-resistant H3N2 influenza A 1994-2005 Bright RA. Lancet 2005;366:1175. 中國 21

22 G.Q. Neuraminidase inhibitor l l 1980s, Colman PM: crystal structure of neuraminidase. l l 1993 Zanamivir l l 1997 Oseltamivir l l A 型與 B 型流感均有效 Gubareva LV. Lancet 2000;355:827 22

23 G.Q. Neuraminidase 的抑制作用 Neuraminidase inhibitor(-) Neuraminidase inhibitor(+) Gubareva LV. Lancet 2000;355:827 23

24 G.Q. Oseltamivir Tamiflu TM ，克流感 l l 發病後 2 天內使用，口服吸收率： 80% l l 劑量： 75 mg bid ( 成人 ) 或 2 mg/kg bid ( 兒 童 ) ， 5 天。 l l 不建議用於一歲以下 m m Pandemic 例外 l l 症狀持續時間 m m 成人減少 0.4 天 m m 兒童減少 1.5 天 l l 副作用：噁心、嘔吐、腹瀉， <10% 。 24

25 G.Q. Zanamivir Relenza TM ，瑞樂沙 l l 吸入性乾粉：發病 2 天內使用，口服吸收 15% 。 l l 年齡： 7 歲以上 l l 劑量：一天吸入兩次，每次吸兩口 (10 mg) ， 五天。 l l 症狀持續時間   成人減少 1 天   兒童減少 2 天   老人減少 3 天 l l 幾乎無副作用 25

26 G.Q. Peramivir iv 2009.10.23 FDA, USA 鹽野義、 BioCryst Pharmaceuticals (USA) Neuraminidase inhibitor, iv. 副作用： diarrhea, nausea, vomiting, neutropenia. 與某些 oseltamivir 、 zanamivir 抗藥性病毒 有交叉抗藥性。 l l 病人對口服或吸入性治療無反應、重症。 26

27 G.Q. 抗流感藥物治療建議 台灣疾病管制署 成人 75 mg 1 天 2 次，共 5 天 12 個月以上兒童 大於 40 公斤每次 75 mg ， 1 天 2 次 24-40 公斤每次 60 mg ， 1 天 2 次 16-23 公斤每次 45 mg ， 1 天 2 次 15 公斤或以下每次 30 mg ， 1 天 2 次 未滿 12 個月嬰兒 6-11 個月每次 25 mg ，一天 2 次 3-5 個月每次 20 mg ，一天 2 次 小於 3 個月每次 12 mg ，一天 2 次 疾病管制署 H1N1 新型流感治療指引 ( 第一版 ) 27

28 G.Q. 發病超過 48 小時可否使用抗流感藥物？ 兒童得到流感後的發燒持續時間 6 days Suzuki E. Clin Pediatr (Phila) 2007;46:76. 28

29 G.Q. Oseltamivir > 48 hrs after symptom onset N=1190, 2-9 yrs, 2008-2010, Bangladesh l l 第 3 天使用藥物：症狀平均縮短一天 Fry AM. Lancet Infect Dis 2014;14: 109. 29

30 G.Q. Neuraminidase inhibitors 的比較 N=191 ，日本， 2012-2013 l l Oseltamivir, zanamivir ： 5 天 l l Peramivir iv once, laninamivir inhalation once. l l Peramivir 較快退燒 Takemoto Y. Chemotherapy 2013;59:373. 30

31 G.Q. 英研究：克流感沒效 副作用多 自由時報， 2014.4.11 l l 根據備受尊崇的「柯克蘭評鑑」（ Cochrane Review ）研究網路與「英國醫學期刊」（ BMJ ） 於 10 日共同發布的研究卻指出，克流感無助於阻 止流感擴散，且副作用多得驚人。但這項結論立 刻遭到羅氏大藥廠與歐洲藥物管理局（ EMA ）的 強烈駁斥。 l l 研究針對 20 次克流感藥物實驗和 26 次的葛蘭素史 克藥廠流感藥物「瑞樂沙 」（ Relenza ）實驗進 行分析發現，克流感對有類流感症狀的成人最有 效，可將流感症狀持續期從 7 天縮減為 6.3 天，但 兒童服用的效果不明確。 31

32 G.Q. Reduced mortality by oseltamivir in old persons N=327, median 77 yrs, Canada Multivariable analysis VariableOR (95%CI)P Oseltamivir therapy0.21 (0.06-0.80)0.02 ICU admission10.5 (3.9-27)<0.001 Charlson comorbidity 1.3 (1.0-1.6)0.03 score (per point) Time from onset of0.51 (0.31-0.87)0.01 symptom to ER visit McGeer A. Clin Infect Dis 2007;45:1568. 32

33 G.Q. H1N1 新型流感：住一般病房存活者與住加護 病房死亡者之比較 CDC, USA, 2009 l l 多變數分析唯一有意義變數：發病二天之內使用抗流 感藥物 Jain S. N Engl J Med 2009;361. 33

34 G.Q. 神經胺酸酶抑制劑治療 H1N1 新型流感的效果 N=29,234 ，綜合分析， 2014 l l 使用神經胺酸酶抑制劑：死亡率為不治療的 0.81 (95%CI 0.70-0.93) 倍。 l l 發病 2 天內治療：死亡率為較晚治療者的 0.48 (95%CI 0.41-0.56) 倍。 l l 愈早開始治療，死亡率愈低。 Muthuri SG. The Lancet Respiratory Medicine 2014;2(5):395. 34

35 G.Q. 公費流感抗病毒藥劑使用對象 2014 年疾病管制署 l l 流感併發重症通報病例 l l 孕婦經評估需及時用藥者 l l 伴隨危險徵兆之類流感患者 l l 重大傷病、免疫不全 ( 含使用免疫抑制劑者 ) 或具心肺血管 疾病、肝、腎及糖尿病等之類流感患者。 過度肥胖之類流感患者 (BMI  35) l l 經傳染病防治醫療網正 / 副指揮官認可之類流感群聚事件 l l 符合新型 A 型流感通報定義者 l l 新型 A 型流感極可能 / 確定病例之密切接觸者 l l 動物流感發生場所撲殺清場工作人員 l l 高燒持續 48 小時之類流感患者 l l 家人 / 同事 / 同班同學有類流感發病者 35

36 G.Q. 2014-2015 香港流感疫情 突變病毒 A H3N2 瑞士株為主 流感速遞，香港衛生防護中心， 2015.3.19 l l 死亡人數： 404 名 ( 總人口 7 百萬 ) http://www.chp.gov.hk/tc/guideline1_year/29/134/441/304.html 36

37 G.Q. 2014-2015 台灣流感疫情 突變病毒 A H3N2 瑞士株為主 流感速訊，台灣疾病管制署， 2015.3.14 l l 死亡人數： 34 名 (2 千 3 百萬 ) http://www.cdc.gov.tw/list.aspx?treeid=1F07E8862BA550CF&nowtreeid=ED1871079358445C 37

38 G.Q. 克流感引起行為異常？ l l 日本厚生勞動省今天緊急指示進口商在「克流感」藥品上 標明「十歲以上未成年（二十歲以下）病人，原則上避免 使用」 (2007.3.21 法新社 ) l l 日本自從 2001 年引進克流感之後，至少已經出現 128 起疑 似因為服藥後，行為出現異常的案例。南韓在這個月也已 經跟進，除了加註警語外，更限制 19 歲以下青少年及兒童 不得使用。 (2007.4.15 TVBS) l l 台灣：一名 17 歲高中男生服用克流感後，隔天到學校上課， 不僅忘了當天要考試，在考場聽起 MP3 ，說話更胡言亂語， 停止服藥才逐漸恢復正常。衛生署已下令藥廠需加註警語， 18 歲以下的患者服用克流感也要更小心。 (2007.4.15 東森新 聞報 ) 38

39 G.Q. 日調查：服用克流感者較不會出現行動異常 l l 日本厚生勞動省疫學研究小組針對一萬名未滿 18 歲者進 行調查顯示，服用克流感比未服用的患者較不會出現行 動異常。不過厚勞省原則上仍禁止醫療機構對 10-19 歲之 間患者開出克流感處方。 l l 由大阪市立大學教授廣田良夫領導的疫學研究小組，去 年冬天起，針對七百家醫療院所被診斷出罹患流行性感 冒的一萬名未滿 18 歲患者，進行大規模疫學調查。 l l 調查結果顯示，這一萬人當中，服用克流感的佔百分之 79.3% 。包括會產生「顫抖」、「大叫」、「無來由地 笑」等輕度異常行為在內，服克流感出現異常行為發生 率是 10% 。未服用克流感的病患發生異常行為的機率是 22% 。 【 2007.12.26 中央社】 39

40 G.Q. 抗藥性流感病毒 美國 Weinstock DM. JAMA 2009;301(10):1066. Amantadane (H3N2) Oseltamivir (H1N1) 40

41 G.Q. H5N1 禽流感也出現 oseltamivir 抗藥性 2005, 亞洲 Jennifer L. Emerg Infect Dis 2007;13(9):1354. 41

42 G.Q. 罹患 B 型流感兒童鼻咽部病毒量變化 N=27 ，日本， 2014 Sato M. Pediatric Infectious Disease Journal 2014;33(7):e168. Viral load (copies/mL) Oseltamivir No treatment 42

43 G.Q. 罹患 B 型流感兒童鼻咽部病毒抗藥性變化 N=27 ，日本， 2014 Sato M. Pediatric Infectious Disease Journal 2014;33(7):e168. IC50 (nM) Oseltamivir No treatment 43

44 G.Q. 罹患 B 型流感兒童鼻咽部病毒抗藥性變化 N=27 ，日本， 2014 Sato M. Pediatric Infectious Disease Journal 2014;33(7):e168. IC 50 (nM) Zanamivir No treatment 44

45 G.Q. H1N1 新型流感抗藥性監測 2009.11.28 台灣疾病管制署 l l 2009.11.22 ：全世界共 75 株 oseltamivir 抗 藥性新型流感病毒，對 zanamivir 均有感 受性。 45

46 G.Q. Oseltamivir 抗藥性流感病毒無法有效飛沫傳染 H3N2 influenza A infection in guinea pig 2008, USA l l 接觸傳染：抗藥株 = 敏感株 l l 飛沫傳染：抗藥株 << 敏感株 Bouvier NM. J Virol 2008;82(20):10052. 野生株 88% 傳染率 抗藥株 -1 25% 抗藥株 -2 0% 46

47 G.Q. l l 大陸央視日前踢爆，山東六和集團販售雞肉施打多 種抗生素，已流入吉野家、肯德基等知名餐飲連鎖 店。 l l 上海官方日前向百勝餐飲集團抽驗八批雞肉樣本， 發現其中一件樣品疑似檢出抗流感藥金剛烷胺（ amantadine ）。 l l 大陸央視十八日報導，山東六和集團旗下雞場使用 禁藥飼養「速成雞」，並為避免雞隻死亡，至少餵 食十八種抗生素。雞隻已流入肯德基、麥當勞、吉 野家、必勝客、東方既白等知名中西式快餐品牌。 上海肯德基雞肉 驗出抗流感藥 2012.12.24 中國時報 47

48 G.Q. H5N1 禽流感人類病例死亡率 1997 香港 (N=18) 、 2004 泰國 (N=17) 、 2004-2005 越南 (N=20) 、 2005 柬埔寨 (N=4) 比率 Writing committee WHO. N Engl J Med 2005;353:1374. 48

49 G.Q. 世界衛生組織呼籲克流感是治療禽流感 的專用藥，不要誤用類固醇 l l 世界衛生組織 (WHO) 表示，禽流感初期病患使用克流感 ( 特 敏福， Tamiflu) 有最好的存活機會，如果誤用類固醇只會有 害無益。 l l WHO 對上個月國際醫療專家在土耳其召開的研討會提出初 步報告。他們在會中比對討論各國醫生在治療禽流感的處 方及治療方式，包括部份國家醫生使用類固醇來治療禽流 感。 l l WHO 在聲明中警告，「目前為止，皮質性類固醇沒有顯示 任何效用。而長期或採用高劑量的皮質性類固醇反而會造 成嚴重的反效果。」 l l WHO 負責全球流行性感冒的黑頓 (Frederick Hayden) 表示 ， 部份醫生曾經使用類固醇來挽救病情迅速惡化的禽流感病 患，特別是在越南及印尼。不過九名病患中，有八名都病 逝。 ( 完 ) 【路透社 2007.04.21 】 49

50 G.Q. H1N1 新型流感治療建議 台灣 CDC l l 類固醇 m m 不建議常規使用大劑量類固醇預防 ARDS 產生、治 療剛發生的 ARDS 或已發生 14 天以後的 ARDS 。 m m 可以考慮用低劑量 (1mg/kg/d methylprednioslone) 治療發生早期或發生 7~13 天之內的 ARDS 。 l l 台灣前 100 例住院重症 * m m 22 例使用類固醇 m m 7 例使用高劑量類固醇 (hydrocortisone > 200 mg/day 或 methylprednisolone > 2 mg/kg/day) 均死亡。 * 簡郁珊. 疫情報導 2009. 50

51 G.Q. 世界各國 H1N1 新型流感死亡率 2009.12.1 疾病管制局 51

52 G.Q. Thanks…. 52