孙颖浩 上海长海医院泌尿外科 雄激素拮抗剂和前列腺癌. 前列腺癌激素治疗 Charles Brenton Huggins Nobel Prize in Medicine, 1966 ä 去势治疗（ Castration ） ä 雄激素拮抗剂（ Anti-androgen ） ä 全雄阻断（ TAB.

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1 孙颖浩 上海长海医院泌尿外科 雄激素拮抗剂和前列腺癌

2 前列腺癌激素治疗 Charles Brenton Huggins Nobel Prize in Medicine, 1966 ä 去势治疗（ Castration ） ä 雄激素拮抗剂（ Anti-androgen ） ä 全雄阻断（ TAB ） 最大雄激素阻断（ MAB ） 联合激素治疗（ CAB ）

3 雄激素拮抗剂的作用机制（一）－雄激素和雄激素受体  男性雄激素由睾丸间质细胞和肾上腺皮质网状带细胞 以胆固醇为前体合成而生成。睾丸间质细胞合成的雄激素 主要为睾酮，约占血浆睾酮的 95 ％左右，是男性雄激素的 主要来源。虽然只有 5 ％的血浆睾酮来源于的类固醇，但是 前列腺中的 DHT 却有 10 － 40 ％来源于肾上腺。

4 testosterone enters the cell and is reduced to 5αdihydrotestosterone (DHT) by 5α- reductase.DHT binds to the androgen receptor, and the complex moves into the nucleus, where transcription control of Androgen dependent genes occurs. 雄激素拮抗剂的作用机制（二）－雄激素和雄激素受体 雄激素作用于靶细胞是 通过雄激素受体介导的 。雄 激素受体广泛存在于全身各 组织中，也广泛分布在前列 腺上皮细胞及部分基质细胞 中。 DHT 同雄激素受体的结 合能力要比睾酮对雄激素受 体的结合能力大 4-5 倍。 DHT 结合到特定基因启动区域并 激活雄激素受体，从而调节 转录，指导蛋白合成、细胞 生长和分化。 雄激素作用于靶细胞是 通过雄激素受体介导的 。雄 激素受体广泛存在于全身各 组织中，也广泛分布在前列 腺上皮细胞及部分基质细胞 中。 DHT 同雄激素受体的结 合能力要比睾酮对雄激素受 体的结合能力大 4-5 倍。 DHT 结合到特定基因启动区域并 激活雄激素受体，从而调节 转录，指导蛋白合成、细胞 生长和分化。 如果不能与雄激素受体 结合，雄激素就不能发挥其 生物学效应。 如果不能与雄激素受体 结合，雄激素就不能发挥其 生物学效应。 雄激素拮抗剂

5 抗雄激素药物的分类－ Pure Antiandrogens and Steroidal Antiandrogens 抗雄激素药物 单纯雄激素拮抗剂 类固醇雄激素拮抗剂 竞争细胞内雄激素（ DHT- 睾酮）受体位点， 同时作为一种孕激素，可以直接抑制垂体 LH 的 产生，降低睾酮的产生。代表药物：醋酸氯羟 甲基孕酮（醋酸色普龙， CPA ） 仅有竞争细胞内雄激素（ DHT- 睾酮）受体 位点的作用，同时可以竞争性的抑制下丘脑的 负反馈抑制作用，因此引起继发性的下丘脑 GnRH 及 LH 的分泌增加，从而刺激睾酮的分泌。 代表药物：氟他胺（福至尔）、尼鲁米特和比 卡鲁胺（康士得）。

6 抗雄激素药物的内分泌作用的比较 作用结果单纯雄激素拮抗剂类固醇雄激素拮抗剂 血浆睾酮（ T ） ↑↓ 双氢睾酮（ DHT ） ↑↓ 促黄体生成素（ LH ） ↑↓ 雌二醇（ E 2 ） ↑↓ 前列腺体积 ↓↓ 乳房肿大 ↑↓

7 前列腺癌激素治疗方式对血睾酮的影响 方式血睾酮（ ng/ml ）达到最低点时间参考文献 正常血睾水平 5.72 ± 1.35 ng/mL Coffey （ 1992 ） (19.8 ± 4.7 nmol/L) 手术去势正常水平 5 － 10 ％ 8.6 ± 3.2hLin et al(1994) 0.2(<0.2nmol/) LHRH 类似物 0.2(<0.2nmol/) 3 － 4week Campbell’s urol(8th) 乙烯雌酚 1mg/day0.8 第 7 天测定 Maclder et al(1972) 0.75 第 4 周测定 Sheaver et al(1973) 3mg/day0.2-0.538.3 ±15.5daysLin et al(1994) flutamide 正常水平的 1.5 倍 Campbell’s urol(8th) CPA 正常水平的 25% Campbell’s urol(8th)

8 问题（一） 问题（一）雄激素拮抗剂单药应用与手术去势、药物去势相比效果如何？

9 Seidenfled 对 MEDLINE, Cancerlit, EMBASE, Cochrane Library databases 等几 个数据库中 1966 年 3 月－ 1998 年 8 月共 1477 篇文献， 6600 名患者的数据统计分析结果 如图： Seidenfled 对 MEDLINE, Cancerlit, EMBASE, Cochrane Library databases 等几 个数据库中 1966 年 3 月－ 1998 年 8 月共 1477 篇文献， 6600 名患者的数据统计分析结果 如图： DES ： 3mg/d. NSAAs 包括氟他胺 750mg/d 、康士得 50mg/d 、 100mg/d 、 150mg/d. Antiandrogens 包括 NSAAs 以及 cyproterone( 类固醇雄激素拮抗剂）

10 结论（一）： 1 、 1 、 cyproterone is not superior to nonsteroidal antiandrogens. 一、单纯雄激素拮抗剂与类固醇雄激素拮抗剂相比，患者的生存率无差别 2 、 2 、 No trials directly compared different nonsteroidal antiandrogens. The meta-analysis found a hazard ratio compared with orchiectomy of 1.2027 (CI, 0.973 to 1.487) for bicalutamide and 1.9583 (CI,0.369 to 10.394) for flutamide. 二、没有康士德和氟他胺数据的直接对比，如果分别与手术去势相比， 康士德的 hazard ratio 是 1.2027 ，而氟他胺是 1.953 。

11 结论（二） 1 、 1 、 These results suggest that no treatment is better than orchiectomy and that some treatments seem to be less effective. 一、所有的治疗中手术去势的效果依然是最佳的，是前列腺癌激素治疗 的 “ 金标准 ” 。 2 、 2 、 DES and LHRH agonists as a class are essentially equivalent to rchiectomy 二、乙烯雌酚（ 3mg/day ）与 LHRH 类似物的治疗效果与手术去势的治疗 效果基本等同。 3 、 3 、 patients treated with nonsteroidal* and steroidal antiandrogens seem to have lower survival rates. 三、单纯雄激素拮抗剂或类固醇雄激素拮抗剂与手术去势相比，患者（ 2 年）生存率较低。 （ nonsteroidal 包括氟他胺 750mg/d 、康士得 50mg/d 、 100mg/d 、 150mg/d ） 4 、 4 、 Most trials that compared an antiandrogen with DES or orchiectomy favored the control arm or found no significant difference. 四、大多数的研究显示雄激素拮抗剂的治疗失败时间与手术去势和乙烯 雌酚相比无明显统计学差异。 多数研究并不支持单独应用雄激素拮抗剂治疗前列腺癌。

12 结论（三） 研究康士得 50mg/d 、 100mg/d 、 150mg/d 的剂量分别与去势治 疗相对比的文献，有如下结论： 1 、康士得 50mg 或 100mg/ 日治疗前列腺癌的效果不如去势治疗。 2 、对于 M0 期的前列腺癌康士得 150mg/ 日 可以达到与去势治疗相 同的生存率（随访 4 年 -200 周）。 3 、对于 M1 期前列腺癌康士得 150mg/ 日的效果不如去势治疗。 Urology. 1998 Mar;51(3):389-96. Eur Urol. 1998;33(5):447-56.

13 问题（二） 问题（二）去势后前列腺癌复发加用雄激素拮抗剂效果如何？

14 Fujikawa 对手术去势或药物去势的前列腺癌复发患者，加用氟他胺，结果表明： 那些在手术或药物去势治疗后， PSA 水平降至 <4ng/ml 水平的前列腺癌患者，前列腺 癌复发后加用氟他胺有效。 Fujikawa K ， Prostate-specific antigen levels and clinical response to flutamide as the second hormone therapy for hormone-refractory prostate carcinoma.Eur Urol. 2000 Feb;37(2):218-22. 同样， Kucuk 在对 44 名手术去势或药物去势的前列腺癌复发患者加用康士得后， 9 名（ 20 ％）患者出现 PSA 下降 50 ％或者更多。 Kucuk O, Urology. 2001 Jul;58(1):53-8. Phase II trial of bicalutamide in patients with advanced prostate cancer in whom conventional hormonal therapy failed: a Southwest Oncology Group study (SWOG 9235). 去势后前列腺癌复发加用雄激素拮抗剂部分患者有效

15 问题（三） 问题（三） MAB 中的雄激素拮抗剂

16 1 、 Maximal androgen blockade for patients with metastatic prostate cancer: outcome of a controlled trial of bicalutamide versus flutamide, each in combination with luteinizing hormone-releasing hormone analogue therapy. Casodex Combination Study Group. Urology. 1996 Jan;47(1A Suppl):54-60; discussion 80-4. 2 、 Clinical benefits of bicalutamide compared with flutamide in combined androgen blockade for patients with advanced prostatic carcinoma: final report of a double-blind, randomized, multicenter trial. Casodex Combination Study Group. Urology. 1997 Sep;50(3):330-6. 3 、 A controlled trial of bicalutamide versus flutamide, each in combination with luteinizing hormone-releasing hormone analogue therapy, in patients with advanced prostate cancer. Casodex Combination Study Group. Urology. 1995 May;45(5):745-52. 4 、 A controlled trial of Casodex (bicalutamide) vs. flutamide, each in combination with luteinising hormone-releasing hormone analogue therapy in patients with advanced prostate cancer. Casodex Combination Study Group. Eur Urol. 1996;29 Suppl 2:105-9. Casodex Combination Study Group 的一组研究表明，在前列腺 癌的 MAB 治疗中（手术去势或药物去势＋氟他胺或康士得），尽管合用 康士得服用方便并表现出更好的耐受性，但是无论合用康士得还是氟他 胺，两组的生存率无明显差别。 Casodex Combination Study Group 的一组研究表明，在前列腺 癌的 MAB 治疗中（手术去势或药物去势＋氟他胺或康士得），尽管合用 康士得服用方便并表现出更好的耐受性，但是无论合用康士得还是氟他 胺，两组的生存率无明显差别。

17 问题（四） 问题（四）雄激素拮抗剂撤退综合征

18 1993 年 Scher 和 Kelly 最早观察到应用氟他胺以达到最大雄激素阻断后出现 病情恶化的患者中，约 40% 撤除氟他胺后，患者病情从生化或临床上出现缓解。 这种缓解以撤停缓退瘤后血浆 PSA 水平下降 50% 为特征，并可能持续 1 年以上。 该现象术语称之为氟他胺撤停综合征。以后的研究有发现，在停用康士得或非 类固醇雄激素拮抗剂的患者中约 20% 也会发生这一综合征。因此，现在我们称 这种现象为：雄激素撤退综合征（ antiandrogen withdrawal syndrome 或 antiandrogen rebound ）. 可能机制之一是具有突变的雄激素受体肿瘤细胞没有 被清除而引起克隆繁殖。也有解释为氟他胺或其它雄激素拮抗剂能引起突变的 前列腺癌细胞系（例如 LNCaP ）刺激性增生的结果。 1 、 campbell’s urology(8th) 2 、 Small EJ, J Clin Oncol. 1997 Jan;15(1):382-8. Prostate specific antigen decreases after withdrawal of antiandrogen therapy with bicalutamide or flutamide in patients receiving combined androgen blockade..

19 那么在撤去氟他胺或康士得多久会出现 PSA 水平的下降？ Schellhammere 的 研究认为在撤去氟他胺几天内（ a few days) ，患者 PSA 就会下降；而康士得需要 撤去 4 － 8 周，患者的 PSA 才会下降。 J Urol. 1997 May;157(5):1731-5. 因此 Paul 建议，应该在氟他胺停用 4 周，康士得停用 8 周时，患者还没有出现 血 PSA 下降，才能够除外雄激素撤退综合征。 1 、 Small EJ, J Clin Oncol. 1997 Jan;15(1):382-8.Prostate specific antigen decreases after withdrawal of antiandrogen therapy with bicalutamide or flutamide in patients receiving combined androgen blockade..2 、 SchellhammerePF, J Urol. 1997 May;157(5):1731-5. Prostate specific antigen decreases after withdrawal of antiandrogen therapy with bicalutamide or flutamide in patients receiving combined androgen blockade. 3 、 paul R, Drug Saf. 2000 Nov;23(5):381-90. Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cancer therapies: incidence and clinical significance.

20 问题（五） 问题（五）雄激素拮抗剂的互换 应用一种雄激素拮抗剂以达到最大雄激素阻断的患者中，在出现病情恶化时， 20% 撤除雄激素拮抗剂后可出现撤退综合征。那么不发生撤退综合征的患者 换用另外一种雄激素拮抗剂是否有效？

21 1 、 Scher HI, J Clin Oncol. 1997 Aug;15(8):2928-38. Bicalutamide for advanced prostate cancer: the natural versus treated history of disease. 2 、 Miyake H, BJU Int. 2005 Oct;96(6):791-5. Clinical outcome of maximum androgen blockade using flutamide as second-line hormonal therapy for hormone-refractory prostate cancer. Miyake 在 2005 年对 55 名应用手术去势或药物去势＋康士得的患者，在出 现前列腺癌复发进入 HRPC 阶段后，改用氟他胺替代康士得进行二线治疗， 结果发现：其中 25 名（ 45 ％）患者出现 PSA 水平下降至基线 50 ％或更多，这 个时间持续 6 － 13 个月，他同时认为那些没有骨转移或者在一线激素治疗时 缓解时间 >1 年以上的患者在改用氟他胺以后出现 PSA 下降的发生率要高。 同样，对于去势＋氟他胺的患者，在出现 PSA 水平升高或者已经排除了 氟他胺撤退综合征时，改用康士得也是有效的（ 33 ％）。

22 问题（六） 问题（六） 关于 5α 还原酶抑制剂

23 非那甾胺（ finasteride ）又称保列治 (proscar) 或 MK906 ，是一种具有特 异性、强有力的Ⅱ型 5-α 还原酶抑制剂（ 5αR ），能选择性地抑制 5-α 还原酶， 阻止睾酮向 DHT 转化，能使血浆和前列腺组织中的 DHT 明显下降。 5α 还原酶抑制剂 ：理论基础 理论上 5αR 能选择性的去除 DHT ，应该可以抑制肿瘤生长而不干扰睾酮 的生物功能（如保持性欲和性功能），但是事实并非如此，就目前而言 5αR 单独的临床效果和潜在作用是有限的。但是联合应用可能有一定的前景。

24 非那甾胺在一项对有转移的前列腺癌患者的小型研究中，发现单独应 用保列治能降低血浆中 PSA 水平，但不能达到药物或手术去势对前列腺癌 的效果。 Andriole 的一项研究也发现，将非那甾胺与安慰剂比较，双盲随机 应用于根治性前列腺切除后 PSA 上升患者 120 人，结果显示前者可以使 PSA 上升延迟（ 12 个月： 9 个月）。 5α 还原酶抑制剂：临床研究

25 临床研究：对一组 106 名 M1 的从未进行过治疗的前列腺癌患者随机分 给 “ 诺雷德 ＋保列治 ” 、 “ 诺雷德 +flutamide” 、 “ 保列治＋ flutamide” 三组不同 MAB 方案进行 24 周的治疗，结果发现：患者血 PSA 出现下降的时间和下降的 程度三组之间并没有统计学差异。患者的 bone scan scores 和 pain scores 也 无统计学差异。 Kirby R, Finasteride in association with either flutamide or goserelin as combination hormonal therapy in patients with stage M1 carcinoma of the prostate gland. International Prostate Health Council (IPHC) Trial Study Group. Prostate. 1999 Jul 1;40(2):105-14.

26 谢