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外阴阴道念珠菌病 北京大学第一医院董悦2002.10
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健康妇女的天然防御功能 外阴角化的复层鳞状上皮可抵御外来微生物的侵犯 阴道口的闭合，阴道前后壁紧贴 阴道上皮细胞在雌激素的影响下增生，和表皮细胞角化 阴道上皮分泌糖原营养乳酸杆菌使阴道酸碱度保持小于 pH4.5 ，使适应碱性的病原如厌氧菌的繁殖受到抑制
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阴道抗感染的 特异性免疫 一般认为与细胞介导的免疫有关 Th1 分泌 IL-1 、 IL-2 及 TNF 等促炎症因子 Th2 分泌 IL-4 等抑制细胞免疫。 念珠菌常常出现于细胞免疫异常患者 皮肤粘膜对念珠菌入侵有抗体特异反应（ antigen- specific allergic reaction ）
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阴道菌群的微生物学 生物拮抗：正常菌群（ 400 种以上）相互共栖共生， 保持稳定。 健康妇女的阴道内可分离到 20 多种微生物，主要有乳 酸杆菌，表皮葡萄球菌、大肠杆菌、梭状杆菌、 B 族链 球菌、粪链球菌、类杆菌、白色念珠菌、支原体等。 其中，乳酸杆菌占优势，健康妇女的分离率可达 50%~80% 。阴道乳酸杆菌对维持阴道正常菌群及阴道 的自净作用中起着关键作用
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（二） 外阴阴道念珠菌病的病因
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Vulvo Vaginal Candidiasis (VVC) 为古老疾病 1849 年 Wilkinson 首先形容 VVC 1930 年 Plass 等发现念珠菌与 VVC 临床表现相关 1934 年 Hesseltine 在健康妇女中培养出念珠菌， 并 认为是 VVC 的病因
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外阴阴道念珠菌病 （ vulvo vaginal candidiasis,VVC ） 以往称为霉菌性阴道炎、念珠菌性阴道炎等 病原为真菌中的酵母菌，白色念珠菌占 80-90%
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白色念珠菌的生物学特点 为卵圆形的单壁细胞，成群分布，有芽生孢子及细 胞发芽伸长而形成的假菌丝。念珠菌不耐热，加热 至 60 ℃ 1 小时即可死亡，但对干燥、日光、紫外线及 化学制剂等的抵抗力较强 白色念珠菌平时可寄居在阴道内，不致病 约有 10% 的非妊娠妇女,30% 的妊娠妇女阴道中有念 珠菌寄生而无症状
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白色念珠菌的致病机制 ( 一 ) 粘附宿主细胞：只有粘附于宿主细胞，菌体才 可能出芽，形成假菌丝 白色念珠菌的粘附作用通过菌体表面的糖蛋白 与宿主细胞的糖蛋白受体结合来完成。
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形成菌丝：菌丝顶部分泌甘露糖，使其粘附于粘膜上 皮，有效获取营养。菌丝能沿皮肤粘膜的沟隙生长， 借机械力穿过表皮或上皮细胞，再行繁殖。 乳酸杆菌分泌的硬脂酸，可以阻止 念珠菌转成孢子相。 分泌侵袭性酶类：白念能分泌多种蛋白水解酶，如碱 性磷酸酶，磷脂酶等，辅助黏附上皮细胞损伤组织。 白色念珠菌的致病机制 ( 二 )
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VVC 其他致病菌 光滑念球菌（ C glabrata ）、热带念球菌 ( C tropicalis ) 、近光滑念球菌 ( C parasilosis ) 、克柔 念球菌和高里念球菌等 近年来非白色念珠菌有上升趋势
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A. Scanning electromicrograph of budding yeast ( ie, blastospores ). B. Saline wet-mount analysis under a low-power microscope. C Glabrata
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微生物种类 非白色念珠菌菌种（占 7.0-17.5% ） 菌种 百分比（ % ） 光滑念 T glabrata* 2.6-12.0 近平滑念 C parapsilosis 0.9-6.2 热带念 C Tropicalis 0.9-2.3 葡萄牙念 C lusitaniae 0.8-1.0 啤酒酵母菌 S cerevisiae 0.8-1.7 克柔念 C krusei* 0.8-1.2 乳酒念 C ketyr 0.8-1.1 白吉利 Tr beigleii 0.9-2.5
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北医大一院妇科门诊 VVC 菌 种 例数 % 白色念珠菌 101 82.11 近平滑念 6 4.88 热带念 6 4.88 酵母菌 2 1.63 红酵母菌 2 1.63 其他 6 4.88 刘朝晖、樊尚荣等 1999
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例数 % 白色念珠菌 64 74.4 近平滑念 0 0 热带念 6 12.8 克柔念 11 7.0 光滑念 5 5.8 吴音等,2002; 实用妇产科,18:230 重庆医科大学等 VVC98 例 86 株
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2468 例深部感染真菌培养结果 菌种 % 白色念珠菌 65.92 近平滑念珠菌 1.62 热带念珠菌 1.09 光滑念珠菌 0.28 章强强等 2000, 中华皮肤性病杂志 14: 38
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外阴阴道念珠菌病的好发因素 妊娠 抗生素 糖尿病 长期应用免疫抑制剂或糖皮质激素 应用激素 口服避孕药 HRT 性传播 消化道传播 衣着不透气
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（三） 外阴阴道念珠菌病的诊断
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VVC 临床分类 单纯性 难治性 严重程度 轻到中 中到重，复发性 发生频率 ＜ 4 次 / 年 ≥4 次 / 年 镜下检查 假菌丝或菌丝 仅有发芽酶母酶 宿主 健康，非孕妇 有不良因素 （ 妊娠、未控制糖尿病 、 免疫抑制 … 等 ） 真菌种类 多数为白色念珠菌 可为非白色念珠菌 处理 任何抗真菌治疗有效 强化治疗 10-14d 后 低剂量长期（ 6 月） 治疗
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临床表现 妇科检查 实验室检查 清洁度、 PH
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找病原 湿片法 阳性率 NS 30-50% 10%KOH 70-80% 染色法 革兰染色 80% 培养法 对难治性 VVC 中复发性 VVC 或有症状但 多次显微镜检查阴性者需作 ; 并同时作药 敏试验 固体培养基 Nicherson ’ s 培养基及 Sabouraud ’ s 培养基。
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KOH 制片
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外阴阴道念珠菌病的治疗 （三）
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无症状不需治疗 消除诱因 改变阴道环境 抗真菌药
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理想抗真菌药 1. 使用方便 6. 短期见效 2. 效好 7. 迅速缓解症状 3. 全身、局部副反应小 8. 妊期安全 4. 避免复发 9. 便宜 5. 不改变宿主阴道菌群广谱
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VVC 的抗真菌治疗 ( 一 ) 阴道用药 – 首选 – 价廉 – 全身吸收低（ 1.4% ） – 安全，妊期可用
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VVC 的抗真菌治疗 ( 二 ) 全身用药 - 优点 方便，同时治疗其他部位感染 月经期、处女、出差、较重 VVC 适用 - 副作用 消化道反应 酮康唑 10 % ，其他少 肝中毒 酮康唑 1/10000-15000, 其他低 妊期禁用 - 药物相互作用 抗真菌药 同时服药量需减量 禁用药
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单纯性 VVC 阴道用药 硝酸咪康唑 200mg X 7d 400mgX 3d 克霉唑 100mg X 7d 500mg X 1d 制霉菌素 10 万 U X 15d
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口服用药 氟康唑 150mg X 1 次 伊曲康唑 100mg bid X 1d 酮康唑 200mg bid X 5d 单纯性 VVC
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伊曲康唑抗真菌活性 —— 透射 / 扫描电镜图 念珠菌 对照 伊曲康唑
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伊曲康唑抗真菌活性 —— 透射 / 扫描电镜图 念珠菌 伊曲康唑 对照
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伊曲康唑
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严重 VVC 强化治疗 口服：氟康唑 150mg 顿服 72h 后 150mg 伊曲康唑 200mg qn×3 局部：低浓度糖皮质素软膏 咪康唑霜（达克宁霜） 唑类霜 ( 克霉唑霜 )
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（四） 复发性外阴阴道念珠菌病的诊治 (Recurrent Vulvo Vaginal Candidiasis,RVVC)
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复发性 VVC （ RVVC) 定义 : 经过抗真菌治疗后临床症状消失，体征消失，真菌学检 查阴性三周期，再次发生 VVC 如果一年内有 4 次复发症状出现，当排除了其他病变时， 则称 RVVC 复发率 : 美国 ＜ 5 % 意大利 9 %
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肠道内酵母菌：有学者研究表明 RVVC 妇女 中竟有 100% 肛周和阴道培养同时 + ，且大 部分菌株相同。有争议 长期大量使用抗生素：正常菌群，特别 是乳酸杆菌减少 RVVC 可能原 因 ( 一 )
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RVVC 可能原因 ( 二 ) 性传播途径未阻断：约 5-25% 有症状的 VVC 患者，性伴阴茎带酵母菌，比无 VVC 者配偶高 4 倍 男 + 女 80% 培养 + 男 - 女 32% 培养 + 局部环境因素，温度及湿度较高
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不支持性传播 多性伴和换性伴与发病无关 有无 STD 与 VVC 发病无关 治疗性伴对 VVC 发病无影响 VVC 与其它 STD 无关
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与消化道真菌感染有关 ? 支持 消化道与阴道菌种一致率 67% 消化道感染治愈,VVC 也愈 不支持 消化道感染不一定有 VVC 菌种不一致 消化道真菌感染治愈,VVC 未愈
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微生物因素 可能为非白色念珠菌, 如光滑念珠菌没有菌丝，临床上易 误诊，且对碱性环境的 PH 耐受力高于白念，又因往往对 抗真菌药物不敏感，难于彻底治疗，而易反复发作 然而在我们的研究中发现，大多数的 RVVC 的病原菌仍是 白色念珠菌，且多数白色念珠菌对抗真菌药物仍敏感。 是非白色念珠菌还是耐药的白色念珠菌造成了 RVVC 的 反复发作呢？目前尚在研究中 RVVC 诱因 ( 一 )
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抗真菌药使用问题 – 1998 年美国调查 未患过 VVC 仅 11% 正确自我诊断 患过 VVC 34.5% 正确自我诊断 有 VVC 类似症状 仅 27.6% 为 VVC 开业医生对 VVC 误诊率达 50% – 2001 年在美国开第六届 I-IDSOG-USA 会上提出 加强对 OTC 药物的管理 RVVC 诱因 ( 二 )
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其他皮肤病 – 接触性皮炎 – 过敏性皮炎 – 外阴硬萎 破坏了屏障作用 RVVC 诱因 ( 三 )
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Summers 等 2001 Uni Utah 皮肤棘细胞层松解（ acantholysis) 45/76 (+) 41 (91%) 有 RVVC 6/31 (-) 6 （ 19% ） 有 RVVC 同作者认为 皮肤脆弱 皮下水丢失 21 例 RVVC 与 20 例无感染史对比发现 皮肤脆弱是 RVVC 病生理之一 RVVC 诱因 ( 四 )
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RVVC 诱因 ( 五 ) 宿主免疫 RVVC 中 40-70% 皮肤或粘膜表现对念珠菌 - 抗体 - 特异性无变态反应（ anergy ） 其获得性抗体－特异性免疫缺陷（ acquied antigen-specific immunodeficiency ）使对念珠 菌易感
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RVVC 诊断 符合定义 除外其他疾病 实验室 -PH 同前 - 湿片 同前 - 培养菌种 + 药敏
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RVVC 的处理 去除诱因 做真菌培养及药敏试验 抗真菌治疗
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强化治疗 –7-10 天 低剂量，长疗程 – 6 月 RVVC 的抗真菌治疗
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口服药 伊曲康唑 200mg qn ×3d 后 100mg 隔日 1 次 ×6 月 酮康唑 400mg qd×14d 后 100 mg qd ×6 月 氟康唑 150mg 顿服及 72 小时后重复, 第 1 、 4 、 8 日 150mg qw ×6 月
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阴道用药 硼酸粉胶囊 300 mg qd ×14 d 后 300 mg qd ×5/ 月 ×6 月 硝酸咪康唑 200 mg qn ×7/ 月 ×6 月 ( 达克宁 ) 400 mg qn ×3/ 月 ×6 月 克霉唑 500 mg 一次 / 月 ×6 月 制霉菌素 10 万 qn ×14/ 月 ×6 月
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妊娠期外阴阴道念珠菌病
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特点 孕妇 VVC 的发生率是非孕妇的二倍 带菌孕妇 60-90% 发生有症状 VC 孕妇 VC 比非孕妇难治 用药要求对母婴无伤害 以局部用药为宜
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非孕期 468/7184 6.5% 孕期 224/1226 18.3% 宫内节育器 9.5% 口服避孕药 10.4% 外阴阴道念珠菌病发病率 广东中山市妇幼保健院报道 (2000.5)
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宫颈粘液栓的作用 机械 + 抗微生物作用 溶菌素 – 妊娠期 > 非妊娠期 –GBS> 大肠杆菌 > 白色念株菌 – 多肽类 SLPI, Lactoferrin, Calprotectin 白细胞 HNP1-3 上皮细胞 HBD-1
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防 PROM 、早产、宫内及产褥感 染 防止新生儿真菌感染 妊娠期 VVC 治疗目的
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选用阴道上药疗法 咪康唑、克霉唑、制霉菌素 禁用口服抗真菌药 妊娠期 VVC 治疗原则
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1980-1983 Michigan Medicaid 97775 足月妊娠 2092 早孕期用 出生缺陷 RR 1.02 95%CI 0.9-1.2 自然流产 RR 1.38 95%CI 1.2-1.5 咪康唑 C 类
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1985-1992 229101 足月妊娠 7266 早孕期用 主要出生缺陷 4.2%
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1980-1983 Michigan 医院 104339 足月妊娠 6564 早孕期用 出生缺陷 RR 1.09 95%CI 0.9-1.4 克霉唑 B 类
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随诊殊为重要 一般 VVC14d 及 35d RVVC 14d 、 35d 、 3 月及半 年
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随诊目的 1. 治疗彻底与否 2. 及时改药 3. 鉴别 RVVC
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(五)(五) 外阴阴道念珠菌病的预防
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严格掌握抗生素应用的指征和时间 及时发现并控治糖尿病 提高机体免疫力 保持阴道生理环境 摄入含乳酸菌的生物制剂或制品 治疗男性伴侣 ？ 在 VVC 及其他 STD 的预防中，应鼓励使用避孕套
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谢 谢 !
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