Drugs affecting endocretion system Section IIV. 三素医生 抗生素、激素、维生素.

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1 Drugs affecting endocretion system Section IIV

2 三素医生 抗生素、激素、维生素

3 滥用抗生素后患无穷 与其他国家相比，我国是抗菌药使用大国。据不完全统计，目前我国使用量与销售量列在 前 15 位的药品中，有 10 种是抗菌药物；我国住院病人抗菌药物的费用占总费用的 50% 以上（国 外一般在 15% ～ 30% ）。世界卫生组织的最新资料也显示，我国住院患者的抗生素使用率高达 80% ，其中使用广谱抗生素和联合使用的占 58% ，远远高于 30% 的国际水平。目前我国每年有 20 万人死于药品不良反应，其中有 40% 死于抗生素滥用。中国已成为世界上滥用抗生素最为严 重的国家之一。 滥用抗生素有四弊： 一是对人体产生毒副作用。陈某，女， 52 岁，平时患有慢性胆囊炎。某日饱餐后引起胆囊 炎急性发作，出现发热、右上腹疼痛、恶心、呕吐。经用氨苄青霉素和庆大霉素治疗，病情很 快得到控制。但病愈停药后，陈某感到头昏、耳鸣，随后听力减退。庆大霉素最主要的不良反 应就是损害第八对脑神经，也就是听神经，被称为耳毒性反应，严重者可致耳聋。 二是产生细菌耐药性。丁某，男， 75 岁，有慢性支气管炎病史。因高热、寒战、咳嗽，以 肺炎住院。先用哌拉西林治疗，后因高热不退，改用头孢唑肟。此时，丁某因排尿不畅，予以 导尿，又发生尿路感染，加用氧氟沙星。经细菌培养，丁某对许多抗生素都耐药。最后感染加 重，发生感染性休克和呼吸衰竭，经用万古霉素及抗休克治疗无效死亡。丁某年事已高，平时 就有抗生素使用史，以致产生耐药性而未能脱险。 三是加重病情造成二重感染。孙某，女， 38 岁，因尿路感染，出现尿频、尿急、尿痛等症 状。症状初起时用诺氟沙星治疗，但效果不明显，后改用头孢三嗪，症状仍起伏不定。此后， 孙某不知何故发生腹泻，服用黄连素等均无效。究其原因，在于抗生素在杀灭或抑制致病菌的 同时，也抑制肠道正常细菌的生长、繁殖，从而破坏肠道生态平衡，导致肠道功能紊乱。这又 被称为 “ 抗生素性肠炎 ” 。 四是无的放矢延误病情。李某，男， 42 岁，受凉后出现鼻塞、流涕、打喷嚏、发热、头痛 等症状，被诊断为上呼吸道感染（普通感冒型）。在医院静脉滴注青霉素和环丙沙星，几天过 后，症状仍无明显好转。感冒大多由病毒引起，使用抗生素等于瞎子点灯 —— 白费蜡。实验表 明，在病毒感染早期，大量应用抗生素可使体内菌群失调，有利于病毒繁殖。

4 维生素并非多多益善 维生素是人体必需的六大营养素之一。现在已经发现的维生素有二十多种。它们都是维 持人体组织细胞正常功能必不可少的物质。因此，许多人把维生素当作一种 “ 补药 ” ，认为维 生素多多益善。其实不然，盲目乱用维生素，必然会使维生素走向其反面 —— 危害健康。 郭某，男， 66 岁，听说维生素 E 能抗衰老、常葆青春、益寿延年，很受中老年朋友青睐， 便自行购买维生素 E 服用。一年多后，郭某感到全身倦怠，没什么力气，而且发现乳房隆起， 像女性一样。原来，长期大量服用维生素 E 不仅可使男性乳房女性化，而且有引起血栓性静 脉炎、肺栓塞、高血压、肌肉萎缩等危险。 张某，女， 61 岁，患有干眼病，经常感到眼睛干涩、酸痛、发痒、怕光。在服用维生素 A 治疗期间，出现了毛发脱落、皮肤干燥、恶心呕吐、食欲不振、体重减轻、四肢疼痛、眼 球突出、肝功能异常等中毒现象，不得不停药。值得一提的是，孕妇服食过量的维生素 A ， 还可导致胎儿畸形。 杨某，女，两岁，其父母为防止她患佝偻病，采用 “Ca+D” 的方法，为她补充钙剂和维生 素 D 。后来该女孩出现了低热、厌食、烦躁哭闹、体重下降等状况，父母带她求医，医生经 过详细询问和检查，认为是维生素 D 用量过大的缘故。长期大量使用维生素 D 还会引起肝脏 肿大、肾脏损害、骨骼硬化等病症，比佝偻病的危害更大。 钱某，男， 56 岁，听说维生素 B1 有保护心脏的作用，于是自行购买维生素 B1 服用。服 用一段时间后，钱某出现心慌、气短和浮肿。他自己也挺纳闷，明明吃的是保护心脏的药， 怎么心脏还会出问题。随即去医院检查，检查结果为心律失常。大量使用维生素 B1 还会引 起头痛、眼花、烦躁、神经衰弱以及女性出血不止等。

5 激素的副作用不容小视 激素之所以在临床应用较广，是由于它不仅有较强的抗炎作用，同时还有退热、免疫抑制、抗过敏、 抗休克等作用。有些人过分追求快效，而忽视了激素的副作用。滥用激素造成的疾病，有的已经成为令人 困扰的医源性疾病。滥用激素的后果，甚至比原发性疾病更加严重。使用激素时，以下六点须引起注意。 （ 1 ）引起水、盐、糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱。许某，男， 17 岁，患肾病综合征，有蛋白尿和水肿， 使用氢化可的松和强的松治疗， 3 个月后病情得到控制。然而，此时他出现了身体无力、向心性肥胖、满 月脸、水牛背、皮肤多油、痤疮等症状。这是典型的激素副作用，又被称为库欣综合征。 （ 2 ）诱发或加重感染。王某，男， 34 岁，多年前患肺结核，经正规治疗，病情稳定，在临床上形成空 洞开放愈合。近来突感发热、身体各大关节游走性疼痛、膝关节红肿，被诊断为风湿性关节炎，予以强的 松等药物治疗。在关节症状受控制后，出现咳嗽、胸痛，经痰、血、 X 线检查，确认为肺结核复发并扩散。 （ 3 ）诱发或加重消化性溃疡。刘某，男， 28 岁，患支气管哮喘多年。此次发作病情较重：胸闷憋气、 呼吸困难、被迫坐起、双手抬肩、张口呼吸。经用解痉、抗菌、祛痰及强的松龙治疗，症状缓解。此后， 出现上腹疼痛、嗳气、反酸、恶心、呕吐，胃镜检查发现有胃溃疡，分析为激素所致。 （ 4 ）出现神经症状。苏某，男， 38 岁，经常鼻痒、打喷嚏、流清水样鼻涕，被诊断为过敏性鼻炎，每 次发病他都自行使用扑尔敏与地塞米松治疗。后来他出现不安、行动增多、激动、失眠等症状，到多家医 院就医都未能确诊，最后到精神病院检查，确认为激素引起的精神异常。 （ 5 ）导致肾上腺皮质萎缩或功能不全。高某，女， 33 岁，患系统型红斑狼疮多年，全身多处有黄豆大 小水肿性红斑，面部红斑呈蝶形，经常关节疼痛，长期服用强的松等药物治疗。日前，她患了重感冒，除 感冒症状外，还出现头晕、恶心、呕吐等症状，并突然昏倒。经检查，她的血糖低于正常值，为低血糖昏 迷，是激素对肾上腺皮质负反馈作用引起的。 （ 6 ）出现反跳现象及停药症状。邵某，女， 41 岁，患脂溢性皮炎，面部有淡红色斑，覆以油腻性黄色 鳞屑，并伴局部瘙痒。采用皮炎平霜治疗，炎症很快消失。但停药后复发，又搽用肤轻松霜，结果还是同 前。其后，面部出现了色素斑，改用祛斑霜，仍是好后即发。反反复复 3 个月后，邵某面部皮肤开始变薄、 脆弱、萎缩，很容易受损。这种情况称为 “ 反跳性皮炎 ” ，是激素软膏作祟所致。 在临床上，激素并不是万能药，它的正效应往往与负效应功过相抵。使用激素时，需要全程监控，除 了要严格掌握适应症之外，最重要的是要了解它的副作用以及不良后果。只有合理使用激素，才能达到预 期效果。

6 Chapter 40 Adrenocorticoid drugs

7 Adrenocorticoid drugs §Adrenocortical hormones § Mineralocorticoids § Glucocorticoids § (Glucocorticosteroids) § Sex hormones

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10 §1. Pharmacological effects §Mechanisms of glucocorticoid actions §(1) Effects on metabolisms §(2) Permissive action §(3) Anti-inflammatory effects §(4) Effects on immune and allergy §(5) Anti-shock §(6) Other effects § antipyretic effects § effects on blood and blood-forming organs § skeletal system § CNS effects A. Glucocorticoid drugs

11 §Mechanisms of glucocorticoid actions §binding to glucocorticoid receptor (GR) § nuclear translocation § binding to GR element § regulating related gene transcription § biological effects (usually slow) A. Glucocorticoid drugs

12 Action mode of glucocorticoid drugs CBG: corticosteroid binding globulin S: glucocorticoid steroids GR: glucocorticoid receptor HSP: heat shock protein IP: immunophilin GRE: glucocorticoid- response element

13 Interaction between glucocorticoid receptor (GR) and DNA (glucocorticoid-response element)

14 Molecular basis of GR-DNA (HRE) interaction

15 Nuclear translocation of glucocorticoid receptors (GR) Dexamethasone was used GR was labeled with green fluorescent protein

16 Examples of glucocorticoid actions: Inhibition of proinflammatory gene transcription (AP-1 and NF  B)

17 §(1) Effects on metabolisms  a) Carbohydrate: blood glucose ↑ : gluconeogenesis ↑, § glucose utilization↓ §b) Protein: synthesis ↓, degradation ↑ §c) Lipid: plasma cholesterol ↑, fat redistribution (central obesity: moon face, buffalo hump) §d) Water and electrolytic: Na + excretion ↓, §K + excretion ↑, Ca 2+ excretion↑and absorption↓ A. Glucocorticoid drugs

18 Weaker action of glucocorticoid drugs (cortisol) on mineralocorticoid receptor

19 §(2) Permissive action §Potentiating the effects of catecholamines and glucagon § §(3) Anti-inflammatory effects §Acute: inhibiting microvascular leakage § leukocyte infiltration §Chronic: inhibiting fibroblast proliferation § deposition of collagen § cicatrization ( 瘢痕形成 ) A. Glucocorticoid drugs

20 Inhibition of leukocyte infiltration and plasma leakage by glucocorticoid drugs

21 §a) Increasing inflammation related proteins or enzymes § inducing lipocortin, inhibiting phospholipase A 2 activity, decreasing mediators: PGs, LTs, PAF § inducing vasocortin, decreasing microvascular permeability § inhibiting the expression of PLA 2, COX-2, inducible NOS, etc.  b) Inhibiting cytokinins: decreasing the transcription and activities of TNF α, IL-1, IL-2, IL-5, IL-6, IL-8, etc. §c) Inhibiting adhesion molecules §d) Inducing the apoptosis of inflammatory cells A. Glucocorticoid drugs

22 §(4) Effects on immune and allergy §Suppressing immunological functions and allergy §a) inducing apoptosis of T and B lymphocytes  b) inhibiting transcription factor － nuclear factor κ B (NF κ B) activity A. Glucocorticoid drugs

23 One of glucocorticoid’s anti-inflammatory actions: Inhibition of proinflammatory gene transcription (AP-1 and NF  B) A. Glucocorticoid drugs

24 §(5) Anti-shock § Septic shock §a) improving cardiovascular functions §b) inhibiting the production of inflammatory factors §c) stabilizing lysosome membrane: decreasing the release of myocardial depressant factor (MDF) §d) increasing the tolerance to endotoxin from bacteria A. Glucocorticoid drugs

25 §(6) Other effects §a) antipyretic effects §b) effects on blood and blood-forming organs §red cell  ; lymphocytes  ; neutrophils  (function  ); eosinophils  ; platelets  §c) skeletal system: osteoporosis §d) CNS: increasing excitability (elevated mood, euphoria, insomnia, restlessness, increased motor activity) A. Glucocorticoid drugs

26 §2. ADME and properties of commonly used drugs §Cortisone and prednisone are reduced and transformed to hydrocortisone and prednisolone (active forms) in the liver §Metabolism will be increased by hepatic enzyme inductors (phenobarbital, phenytoin, rifampine, etc.) A. Glucocorticoid drugs

27 §Commonly used drugs §Short-acting: hydrocortisone (cortisol) 氢化可的松 § cortisone 可的松 §Intermediate-acting: prednisone 泼尼松, 强的松 § prednisolone 泼尼松龙, 强的松龙 §Long-acting: dexamethasone 地塞米松 §Topical: fluocinolone 氟轻松 A. Glucocorticoid drugs

28 Cortisone可的松Hydrocortisone氢化可的松Cortisol Prednisone泼尼松 Prednisolone泼尼松龙 Fluocinolone氟轻松 地塞米松 H

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31 §3. Clinical uses §(1) Immune diseases §a) autoimmune disorders: reumatic fever, reumatic carditis, rhumatic arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, systemic lupus erythematosus, polyarthritis nodosa, nephritic syndrome, etc. §b) rejection of organ transplantation §c) allergic diseases: urticaria, serum sickenss, contact dermatitis, drug allergic reactions, chronic severe asthma, status asthmaticus, angioneurotic edema, etc. A. Glucocorticoid drugs

32 §(2) Severe infection and inflammation §a) acute severe infections: merely suppressing inflammatory manifestations but at times lifesaving §Causion: combination with effective antimicrobial drugs ! §Usually be not used in viral and fungal infections except for those with cerebral edema or severe systemic symptoms §b) prevention of sequelae of some types of inflammation, such as in brain, heart, eye, joint, etc. A. Glucocorticoid drugs

33 §(3) Septic shock: larger dose, short-term, combined with antimicrobial drugs §(4) Hemological diseases: acute lymphocytic leukemia, lymphomas, aplastic anemia, hemolytic anemia, leukocytopenia, thrombocytopenia, etc. §(5) Topical applications: skin, eye, respiratory tract, joint (local injection) §(6) Some types of tumors: breast and prostatic cancers, acute lymphocytic leukemia, etc. A. Glucocorticoid drugs

34 §4. Adverse effects §(1) Effects resulting from continued used of large doses §a) Hypercorticism-like syndrome: central obesity (moon face, buffalo hump, etc.); hypertension; glycosuria, hypokalemia; etc. §b) Increasing susceptibility to infections: specfic antimicrobial drugs should be administered with GCs §c) Ingestive system: peptic ulcers, etc. A. Glucocorticoid drugs

35 §d) Cardiovascular system: hypertension, arteriosclerosis §e) Myopathy and osteoporosis: vertebral compression fractures, spontaneous fractures, especially in postmenopausal women §f) CNS: behavioral disturbances, induction of epileptic seizures §g) Inhibition or arrest of growth in children A. Glucocorticoid drugs

36 Adverse effects of glucocorticoid drugs: Effects resulting from continued used of large doses

37 §(2) Withdrawal syndrome §a) Suppression of hypothalamic-pituitary-adrenal axis §b) Exacerbation of the underlying diseases (rebound) § §(3) Contraindications §psychiatric disorders; epilepsy; active peptic ulcers; fractures; hypercorticism; severe hypertension; diabetes mellitus; viral or fungal infections, etc. A. Glucocorticoid drugs

38 激素的副作用不容小视 激素之所以在临床应用较广，是由于它不仅有较强的抗炎作用，同时还有 退热、免疫抑制、抗过敏、抗休克等作用。有些人过分追求快效，而忽视了 激素的副作用。滥用激素造成的疾病，有的已经成为令人困扰的医源性疾病。 滥用激素的后果，甚至比原发性疾病更加严重。使用激素时，以下六点须引 起注意。 （ 1 ）引起水、盐、糖、蛋白质及脂肪代谢紊乱。许某，男， 17 岁，患肾 病综合征，有蛋白尿和水肿，使用氢化可的松和强的松治疗， 3 个月后病情 得到控制。然而，此时他出现了身体无力、向心性肥胖、满月脸、水牛背、 皮肤多油、痤疮等症状。这是典型的激素副作用，又被称为库欣综合征。 （ 2 ）诱发或加重感染。王某，男， 34 岁，多年前患肺结核，经正规治疗， 病情稳定，在临床上形成空洞开放愈合。近来突感发热、身体各大关节游走 性疼痛、膝关节红肿，被诊断为风湿性关节炎，予以强的松等药物治疗。在 关节症状受控制后，出现咳嗽、胸痛，经痰、血、 X 线检查，确认为肺结核 复发并扩散。 （ 3 ）诱发或加重消化性溃疡。刘某，男， 28 岁，患支气管哮喘多年。此 次发作病情较重：胸闷憋气、呼吸困难、被迫坐起、双手抬肩、张口呼吸。 经用解痉、抗菌、祛痰及强的松龙治疗，症状缓解。此后，出现上腹疼痛、 嗳气、反酸、恶心、呕吐，胃镜检查发现有胃溃疡，分析为激素所致。

39 （ 4 ）出现神经症状。苏某，男， 38 岁，经常鼻痒、打喷嚏、流清水样鼻 涕，被诊断为过敏性鼻炎，每次发病他都自行使用扑尔敏与地塞米松治疗。 后来他出现不安、行动增多、激动、失眠等症状，到多家医院就医都未能确 诊，最后到精神病院检查，确认为激素引起的精神异常。 （ 5 ）导致肾上腺皮质萎缩或功能不全。高某，女， 33 岁，患系统型红斑 狼疮多年，全身多处有黄豆大小水肿性红斑，面部红斑呈蝶形，经常关节疼 痛，长期服用强的松等药物治疗。日前，她患了重感冒，除感冒症状外，还 出现头晕、恶心、呕吐等症状，并突然昏倒。经检查，她的血糖低于正常值， 为低血糖昏迷，是激素对肾上腺皮质负反馈作用引起的。 （ 6 ）出现反跳现象及停药症状。邵某，女， 41 岁，患脂溢性皮炎，面部 有淡红色斑，覆以油腻性黄色鳞屑，并伴局部瘙痒。采用皮炎平霜治疗，炎 症很快消失。但停药后复发，又搽用肤轻松霜，结果还是同前。其后，面部 出现了色素斑，改用祛斑霜，仍是好后即发。反反复复 3 个月后，邵某面部 皮肤开始变薄、脆弱、萎缩，很容易受损。这种情况称为 “ 反跳性皮炎 ” ，是 激素软膏作祟所致。 在临床上，激素并不是万能药，它的正效应往往与负效应功过相抵。使 用激素时，需要全程监控，除了要严格掌握适应症之外，最重要的是要了解 它的副作用以及不良后果。只有合理使用激素，才能达到预期效果。

40 §Balance the ratio of benefit / risk before the use of GCs !!! A. Glucocorticoid drugs

41 §5. Applications §(1) Replacement therapy: usually using hydrocortisone §(2) Prompt intensive treatment: i.v. gtt hydrocortisone, dexamethasone §(3) Long-term therapy: oral prednisone or prednisolone § morning single dose § alternate-day therapy § Notes: for less severe and less sustained patients; §less suppression on hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis §(4) Tipical applications: skin; eye; respiratory tract A. Glucocorticoid drugs

42 §Aldosterone 醛固酮 §Na + excretion , K + excretion  : edema § hypertension § hypokalemia, etc. § used for § adrenocortical § dysfunction with § imbalance of water § and electrolytes B. Mineralocorticoid drugs

43 Action of aldosterone on mineralocorticoid receptor

44 §1. Adrenocorticotropic hormone (ACTH) §Used for diagnosis of adrenocortical function § inhibition of secretion of adrenocortical hoemones after long-term glucocorticoid drug use §Easily inducing allergy to ACTH C. Adrenocorticotropic hormone and corticosteroid synthetase inhibitors

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46 §2. Corticosteroid synthetase inhibitors §Mitotane 米托坦 §Metyrapone 美替拉酮 §Aminoglutethimide 氨鲁米特 §Used for adrenocortical tumors or hypercorticism C. Adrenocorticotropic hormone and corticosteroid synthetase inhibitors