結核病簡明治療指引 社團法人 中華民國防癆協會 第一胸腔病防治所 內科 / 職業醫學科 索 任 醫 師 台北市民權西路 104 號 2 樓 Tilly Weiner, Reuben M. Cherniack, and Jen Suo.

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1 結核病簡明治療指引 社團法人 中華民國防癆協會 第一胸腔病防治所 內科 / 職業醫學科 索 任 醫 師 solo@tstb.org 台北市民權西路 104 號 2 樓 http://www.tb.org.tw Tilly Weiner, Reuben M. Cherniack, and Jen Suo at National Jewish Center for Immunology and Respiratory Medicine, Denver, USA, 1987

2 簡歷  現任 2005/5 - 社團法人中華民國防癆協會第一胸腔病防治所醫師 2006/1- 行政院衛生署傳染病防治諮詢委員會結核病防治組召集人 2002- 中華民國職業病醫學會理事 1994- 台灣結核病醫學會理事  曾任 2002/7 – 2005/3 行政院衛生署桃園醫院內科師一級主治醫師 2002/2 – 2002/7 行政院衛生署胸腔病院代理院長 2001/8 – 2002/1 行政院衛生署慢性病防治局代理局長 1999/7 – 2001/8 行政院衛生署慢性病防治局副局長 1997/1 – 1999/6 台北縣慢性病防治所醫師 1989/3 – 1997/1 台灣省慢性病防治局技正兼主任 1984/4 – 1989/3 台灣省防癆局技正兼主任 1983/7 – 1984/4 台灣省防癆局主治醫師 1979/7 – 1983/7 台灣省防癆局住院醫師及總住院醫師 索任 1979 台灣大學 醫學院 醫學系 內科專科醫師 職業醫學專科醫師 胸腔暨重症醫學專科醫師 結核病專科醫師

3 前言  本指引提供醫師診治結核病的一般參考， 但不能取代醫師的專業臨床判斷，醫師診 治結核病人時，仍應依病人個別狀況，作 最合適的處置。

4 決定開始治療  痰耐酸菌鏡檢陽性 2 次以上，或結核菌培養陽性， 病史和臨床、 X 光及病理等檢查符合結核病變化。 或  痰耐酸菌鏡檢陽性 1 次，或痰耐酸菌鏡檢及結核 菌培養均陰性，但病史和臨床、 X 光及病理等檢 查均符合結核病變化，且合理排除其他疾病。 符合結核病變化  長期咳嗽和體重減輕的病史  胸部 X 光有典型肺結核變化  肺結核發病高危險群

5 TB TB 何時了 – 診斷延遲 93/10/12 94/11/30

6 TB TB 何時了 – 診斷延遲 94/02/23 95/01/12

7 依 WHO 定義區分為初治或再治  初治 (Initial treatment) 新案 (New Case) ：不曾接受過抗結核藥治療或曾接 受少於四週抗結核藥治療之病人。  再治 (Retreatment) 治療失敗 (Treatment failure) 治療五個月後依然痰塗片陽性的病人，或者治療前痰 塗片陰性、治療二個月後變成痰塗片陽性的病人。 中斷 (Interruption, 或稱失落 Default) 中斷治療兩個月以上而再次痰塗片陽性之病人。 復發 (Relapse) 曾接受一個完整療程之抗結核藥治療並經醫師宣告治 癒而再次痰塗片陽性之病人。

8 Drug Resistance of MTB for each Treatment Category in Taiwan Chiang CY,et al. Formos Med Assoc, 2004. * Jen-Jyh Lee et al, Tzu Chi Med J, 2003.

9 結核病標準初次治療  標準治療 2HRZE/4HRE 每日一次口服 前 2 個月 INH+RMP+PZA+EMB 後 4 個月 INH+RMP+EMB 成人劑量  Isoniazid (INH) 5-10mg/kg/d  Rifampin (RMP) 10mg/kg/d  Pyrazinamide (PZA) 25mg/kg/d  Ethambutol (EMB) 15mg/kg/d 適用初治新案 (new case) ：不曾接受過抗結核藥治療或曾接受少於 4 週抗結核藥治 療之病人。 如證實無 INH 或 RMP 抗藥, 則考慮停用 EMB

10 肺結核標準初次治療  治療藥物組合 2HRZE/4HRE RFT (INH+RMP+PZA) + EMB for 2 months then RFN (INH+RMP) + EMB for 4 months 強烈建議以固定複方製劑 RFT 取代 INH+ RMP+PZA 單方組合；固定複方製劑 RFN 取 代 INH+RMP 單方組合  若證實 INH 及 RMP 無抗藥性，即考慮停用 EMB  劑量及常見副作用詳表一

11 藥物 給藥方式 每日劑量 ( 最大劑量 ) 常見副作用 RMP (Rifampin) 口服 10 mg.kg (600mg) 肝炎、腹部症候、過敏、血液學變化 INH (Isoniazid) 口服 5-10 mg/kg (600mg) 肝炎、周圍神經炎、過敏 PZA (Pyrazinamide) 口服 25 mg/kg (2 gm) 肝炎、高尿酸血症、過敏 EMB (Ethambutol) 口服 15 mg/kg (1.2 gm) 視神經炎、過敏 LVX (Levofloxacin) 空腹口服 10-15 mg/kg (1 gm) 胃腸不適、頭暈、過敏反應、頭痛、躁動不安、藥物交互 作用 MOXI (Moxifloxacin) 空腹口服 400mg 胃腸不適、頭暈、過敏反應、頭痛、躁動不安、藥物交互 作用 RBT (Rifabutin) 口服 5 mg/kg (300 mg) 肝炎、血液學變化、腹部症候、過敏、眼葡萄膜炎 (uveitis) SM (Streptomycin) IM 或 IV drip 15 mg/kg (1 gm) 聽力、平衡功能損害、腎毒性、過敏 KM (Kanamycin) IM 或 IV drip 15 mg/kg (1 gm) 聽力、平衡功能損害、腎毒性、過敏 AMK (Amikacin) IM 或 IV drip 15 mg/kg (1 gm) 聽力、平衡功能損害、腎毒性、過敏 1 抗結核藥物劑量及常見副作用

12 藥物給藥方式 每日劑量 ( 最大劑量 ) 常見副作用 T1321 (Prothionamide) 口服 15 mg/kg (1 gm) 胃腸不適、肝炎、金屬味 PAS ( Para- aminosalicylic acid) 口服 150 mg/kg (16 gm) 胃腸不適、肝炎、過敏、鈉滯留 CS (Cycloserine) 口服 15 mg/kg (1 gm) 精神異常、抽搐、憂鬱症、過敏 複方藥物給藥方式每錠藥物成分每日劑量 RFT (Rifater) 口服 RMP120mg INH 80mg PZA250mg 每 10 公斤體重 1 錠 ( 最多 5 錠 ) RFN (Rifinah) 口服 RFN300 ： RMP300mg INH150mg RFN15 0 ： RMP150mg INH100mg 體重 50 公斤以上： RFN300 每日 2 錠 體重小於 50 公斤： RFN150 每日 3 錠 2

13 治療效果評估  門診評估症狀及病人服藥順從性： 治療第 1 個月至少應回診 2 次，以後每月至少 1 次。

14 TB TB 何時了 – 不規則治療 910529940909

15 送藥到手 服藥入口 嚥下再走 TB

16 治療效果評估  結核菌檢查 痰抹片耐酸菌鏡檢及結核菌培養：  每個月至少檢查 1 次，直到連續 2 個月培養陰性；  治療滿 6 個月時再檢查 1 次。 菌種鑑定：  每次培養陽性均應作菌種鑑定。  藥物敏感性試驗 : 第 1 次培養陽性的菌株， 治療滿 3 個月後仍培養陽性的菌株。 TB PCR ：  用於初次痰抹片耐酸菌陽性，或治療過程中痰轉陰後 再陽轉，與臨床所見不符而懷疑為 NTM (Non- Tuberculosis Mycobacteria) 干擾時。  若 TB PCR 陰性可排除 MTB (M. tuberculosis) ，但 TB PCR 陽性不能確定是 MTB 活菌。 -2

17 治療效果評估  胸部 X 光檢查： 至少在治療滿 2 個月，及治療 滿 6 個月時作胸部 X 光檢查。 -3

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19 完成治療  痰陰 ( 塗片及培養 )  症狀改善  胸部 X 光改善  服藥期滿

20 副作用評估  門診症狀評估：治療第 1 個月至少應回診 2 次，以後每月至少 1 次。  治療前 視力及辨色力 血液生化學檢查 GOT 、 GPT 、 T-bil 、 Cr 、 BUN 、 Glucose 、 UA 血球計數及白血球分類

21 副作用評估 治療期間  視力及辨色力：使用 EMB 期間至少每月 1 次。  GOT 、 GPT 、 T-bil 、 UA 治療滿 1-2 週 ( 第 1 次回診 ) 滿 1 個月 滿 2 個月 滿 3 個月  其他：依門診症狀評估作適當的檢查。 -2

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24 常見副作用處理：肝炎  常發生在開始治療的前 2 個月期間。  當 AST/ALT 上升超過正常值 3 倍 ( 約 120U/L) 且病人有肝 炎症狀，或無症狀而 AST/ALT 上升超過正常值 5 倍 ( 約 200U/L) ，或 T-bil 上升超過 2.0 ： 建議住院。 先停止所有抗結核藥。 每週至少追蹤肝炎指數 1 次，通常每週下降 1/2 。 評估諸如病毒性或酒精性等其他肝病。 當病人無症狀且 AST/ALT 小於 100U/L 或接近正常值時，考 慮開始逐一試用抗結核藥，如肝炎指數持續下降或持平，則 原則上 1 週加上 1 種藥。試藥期間須併用 EMB ，

25 常見副作用處理：肝炎 試藥順序：  如 AST/ALT 在 1 個月內即迅速升高且無黃疸： RMP  INH  PZA)  如 AST/ALT 在 1 個月內即迅速升高或發生黃疸： INH  PZA  (RMP)  如沒有以上特徵： RMP  INH  PZA  如 RMP 無法使用，加試 RBT ，如 RBT 可以使用， 則以 RBT 取代 RMP ，採標準 6 個月治療。 依試藥結果選定有效的藥物組合及決定治療期 間 ( 表二 ) -2

26 抗藥或過敏建議的有效藥物組合治療期間 ( 月 ) INHRMP, PZA, EMB6-9 RMPINH, PZA, EMB12 INH, PZA ± SM RMP, EMB, LVX, IA6-9 INH, EMB ± SM RMP, PZA, LVX, IA6-12 INH, RMP ± SM PZA, EMB, LVX, IA 12-18 ( 痰陰轉後 ) ** INH, RMP, EMB ± SM PZA, LVX, IA + 2* 12-18 ( 痰陰轉後 ) ** INH, RMP, PZA ± SM EMB, LVX, IA + 2* 12-18 ( 痰陰轉後 ) ** INH, RMP, PZA, EMBLVX, IA + 3* 12-18 ( 痰陰轉後 ) ** IA: SM, KM 或 AMK * T1321, PAS, CS 選 2 種至 3 種 ** LVX, RMP, INH 全無的藥物組合，建議治療至痰陰轉後 18-24 個月。 抗藥或過敏時之建議抗結核治療藥物組合 及治療期間

27 常見副作用處理：皮膚過敏  常在開始治療 1-2 週內發生。  皮癢但沒有皮疹，病人可以忍受：抗組織胺藥物症狀治療。  皮疹或病人無法忍受， 建議住院。 停止所有藥物，通常數天即會改善。若沒有改善，檢查其他 的病因。 症狀改善後逐一試藥，每一種藥以包裝的最小劑量開始，在 1 週內加至所須的日劑量。 試藥順序： RMP  INH  PZA  EMB 如 RMP 無法使用，加試 RBT ，如 RBT 可以使用，則以 RBT 取 代 RMP ，採標準 6 個月治療。 依試藥結果選定有效的藥物組合及決定治療期間 ( 表二 )

28 皮膚過敏

29 Toxicoderma 04/11/18 04/08/26 EMB

30 腎機能不全  血液透析病人： EMB 、 PZA 每週 3 次洗腎 後服用。 INH 、 PMP 可每日服用；  未洗腎病人 EMB 須調整給藥間隔 Ccr 10-50: 每 36 小時給藥 1 次，或輪流一日 全量一日半量給藥 CCr < 10: 每 48 小時給藥 1 次  不須改變劑量

31 肺外結核  中樞神經結核： 2HRZE/10HRE  其他肺外結核： 2HRZE/4HRE  如證實 INH ， RMP 無抗藥性，考慮停用 EMB 。  併用類固醇 中樞神經結核及心包結核，於治療初期併用類 固醇。 Prednisolone 5mg/kg 4wk then gradually taper in the following 4-6wk

32 肺結核再次治療：治療失敗  應照會有經驗的結核科、胸腔科或感染科 醫師  藥敏試驗結果不明時，繼續原治療藥物， 並加 LVX(MOXI)+IA+T1321+PAS ( 三 種以上從未用過的藥 ) ；  藥敏試驗結果明朗後，依藥敏試驗結果和 過去用藥史，選定有效的藥物組合及決定 治療期間 ( 表二 ) 。

33 Example of mal-treatment 阮 氏 X 水 1984/12/18 F 越南新娘  初診 : 2004/11/30 桃醫新屋分院 #80139974  過去治療史 at 北部某醫學中心  2003/07 RFT+EMBC+ M.tb R:H,R  2003/09RFT+EMB+Cipro  2003/12HER+Cipro03/11 CXR improve  2004/08HERZ+Cipro04/06;08 CXR worse  2004/10RFT+Cipro04/10 CXR improve  No sputum follow-up during treatment  Symptoms cough with sputum wean and wane; weight loss(-) Never add only single extra drug in case of a failing regimen

34 Example of mal-treatment 過去治療史 at 北部某區域教學醫院  Pulm TB irregularly treated since 1998 with HERZ  Presented to clinic in 2002 with RMP resistance.  HEZ prescribed 2002  HR resistance noted in late 2003  Retreated with EZ + Ofloxacin (100mg) bid 3wk then add SM in Feb. 2004 Never add only single extra drug in case of a failing regimen

35 Treatment of DRTB 許 X X 50+ M DM+ poor control PC180-359  93/4/21 RFT+EMBM+C+ M.tb R:R,S  93/6/09RFT+EMBM-C-  93/8/18RFT+EMB M+C+ Mtb R:R,S  93/10/11 HEZ+LVX+KMM+C-  93/12/8HEZ+LVX+KM M-C-  94/3/23HEZ+LVXM-C-  94/8/3HEZ+LVXM-C+ Mtb R:HRS  94/9/2 HEZ+LVX M-C-  9410/14HEZ+LVX M-C? 只加 LVX 和 KM  有風險

36 Treating Drug Resistanct Tuberculosis In designing a regimen, do not aim to keep drugs in reserve. WHO. Guidelines for the management of drug-resistant tuberculosis, 1997

37 AJRCCM 2004;169:1103-1109

38 藥物 給藥方式 每日劑量 ( 最大劑量 ) 常見副作用 RMP (Rifampin) 口服 10 mg.kg (600mg) 肝炎、腹部症候、過敏、血液學變化 INH (Isoniazid) 口服 5-10 mg/kg (600mg) 肝炎、周圍神經炎、過敏 PZA (Pyrazinamide) 口服 25 mg/kg (2 gm) 肝炎、高尿酸血症、過敏 EMB (Ethambutol) 口服 15 mg/kg (1.2 gm) 視神經炎、過敏 LVX (Levofloxacin) 空腹口服 10-15 mg/kg (1 gm) 胃腸不適、頭暈、過敏反應、頭痛、躁動不安 MOXI (Moxifloxacin) 空腹口服 400mg 胃腸不適、頭暈、過敏反應、頭痛、躁動不安 RBT (Rifabutin) 口服 5 mg/kg (300 mg) 肝炎、血液學變化、腹部症候、過敏、眼葡萄膜炎 (uveitis) SM (Streptomycin) IM 或 IV drip 15 mg/kg (1 gm) 聽力、平衡功能損害、腎毒性、過敏 KM (Kanamycin) IM 或 IV drip 15 mg/kg (1 gm) 聽力、平衡功能損害、腎毒性、過敏 AMK (Amikacin) IM 或 IV drip 15 mg/kg (1 gm) 聽力、平衡功能損害、腎毒性、過敏 1 抗結核藥物劑量及常見副作用

39 藥物給藥方式 每日劑量 ( 最大劑量 ) 常見副作用 T1321 (Prothionamide) 口服 15 mg/kg (1 gm) 胃腸不適、肝炎、金屬味 PAS ( Para- aminosalicylic acid) 口服 150 mg/kg (16 gm) 胃腸不適、肝炎、過敏、鈉滯留 CS (Cycloserine) 口服 15 mg/kg (1 gm) 精神異常、抽搐、憂鬱症、過敏 複方藥物給藥方式每錠藥物成分每日劑量 RFT (Rifater) 口服 RMP120mg INH 80mg PZA250mg 每 10 公斤體重 1 錠 ( 最多 5 錠 ) RFN (Rifinah) 口服 RFN300 ： RMP300mg INH150mg RFN15 0 ： RMP150mg INH100mg 體重 50 公斤以上： RFN300 每日 2 錠 體重小於 50 公斤： RFN150 每日 3 錠 2

40 抗藥性結核病的治療  前 1-2 個月住院隔離治療 對所選用的治療藥物沒有明顯副作用 連續 3 次痰塗片陰性或 臨床及 X 光進步  出院須通知衛生所，並預約門診  門診至少每月 1 次  每月追蹤痰塗片及培養 ( 住院初期可每 2 週驗 3 套 )  每 3 月追蹤胸部 X 光

41 肺結核再次治療：中斷與復發  應照會有經驗的結核科、胸腔科或感染科醫師  藥敏試驗結果不明時 RFT (INH+RMP+PZA) +EMB + SM for 3 months, then RFN (INH + RMP) + EMB for 5 months  藥敏試驗結果明朗後，依藥敏試驗結果和過去用藥史，選 定有效的藥物組合及決定治療期間 ( 表二 ) 。  依以下優先次序選定有效的藥物組合 第 1 優先：藥敏試驗有效且從未用過的藥。 第 2 優先：藥敏試驗有效，以前曾使用未超過 4 週。 第 3 優先：藥敏試驗有效，以前曾使用超過 4 週，但使用時合 併有其他 2 種以上藥敏試驗有效的藥同時使用。 以上優先次序相同者，依以下優先次序選藥： RMP  INH  LVX(MOXI)  SM  KM  AMK  PZA  EMB  T1321  PAS  CS

42 抗藥或過敏建議的有效藥物組合治療期間 ( 月 ) INHRMP, PZA, EMB6-9 RMPINH, PZA, EMB12 INH, PZA ± SM RMP, EMB, LVX, IA6-9 INH, EMB ± SM RMP, PZA, LVX, IA6-12 INH, RMP ± SM PZA, EMB, LVX, IA 12-18 ( 痰陰轉後 ) ** INH, RMP, EMB ± SM PZA, LVX, IA + 2* 12-18 ( 痰陰轉後 ) ** INH, RMP, PZA ± SM EMB, LVX, IA + 2* 12-18 ( 痰陰轉後 ) ** INH, RMP, PZA, EMBLVX, IA + 3* 12-18 ( 痰陰轉後 ) ** IA: SM, KM 或 AMK * T1321, PAS, CS 選 2 種至 3 種 ** LVX, RMP, INH 全無的藥物組合，建議治療至痰陰轉後 18-24 個月。 抗藥或過敏時之建議抗結核治療藥物組合 及治療期間

43 誰來關心肺結核病人 ?

44 Thank you for your attention

45 Levofloxacin (Cravit)  Bactericidal against M. tuberculosis.  MIC for M. tuberculosis 0.25-0.5 mcg/ml;  Usual dose: Levofloxacin 500-1000 mg/d (10mg/kg/d)  Toxicity: GI disturbance 0.5-1.8% Neurological effects: dizziness, insomnia 0.5% Cutaneous reactions: 0.2-0.4%

46 Moxifloxacin (Avelox)  Bactericidal against M. tuberculosis.  MIC 99 for M. tuberculosis 0.037 mcg/ml;  Usual dose: Moxifloxacin 400 mg/d (5mg/kg)  Adverse reactions* : Nausea 0.47%, Diarrhoea 0.38% Vomiting: 0.18%, Abdominal pain: 0.16% Vertigo: 0.22% Headache: 0.16% * 16,007 PMS data. H Landen et al., JIMR 2001

47 Chest 2003; 124: 1476-1481

48 96.2% 78.6% 87.5% 45.5% 90.0% 79.9% Comparative Roles of Levofloxacin and Ofloxacin in the Treatment of MDRTB