代谢综合征高血压 发病机制与治疗新策略 郑州大学第一附属医院 黄振文. 代谢综合征 (MS) 代表了一系列心血管危险因 子的聚集状态, 包括肥胖、高血压、血糖异常、 致动脉粥样硬化的血脂紊乱等多种代谢异常 其共同的病理生理基础是胰岛素抵抗 MS 与动脉粥样硬化性 CVD(ASCVD) 和 2 型 糖尿病.

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1 代谢综合征高血压 发病机制与治疗新策略 郑州大学第一附属医院 黄振文

2 代谢综合征 (MS) 代表了一系列心血管危险因 子的聚集状态, 包括肥胖、高血压、血糖异常、 致动脉粥样硬化的血脂紊乱等多种代谢异常 其共同的病理生理基础是胰岛素抵抗 MS 与动脉粥样硬化性 CVD(ASCVD) 和 2 型 糖尿病 (T2DM) 的危险高度相关 Kashyap SR, DeFronzo RA. The insulin resistance syndrome: physiological considerations. Diabetes Vasc Dis Res, 2007, 4: 13-19.

3 代谢综合征诊断标淮 1998 年 WHO 标准 IGT / IFG 或胰岛素抵抗, 加以下 2 项 : ① BP≥140/90mmHg ② TG≥1.7mmol/L 或 HDL-C 男 <35mg/dL; 女 <39mg/dL ③肥胖 : 腰臀比男 >0.90, 女 >0.85 或 BMI>30kg/m 2 ④微量白蛋白尿 (≥20  g/min) ⑤其他 : 高尿酸血症、 PAI-1 含量高

4 2002 年美国 ATPIII 标准 下列 5 项中任何 3 项 : ①空腹血糖 >6.1mmol/L( 包括 T2DM) ②血压 ≥130/85mmHg 或正在治疗 ③ TG≥1.65mmol/L ④ HDL-C: 男 <1.04mmol/L, 女 <1.30mmol/L ⑤肥胖 : 腰围男 ≥102cm, 女 ≥88cm

5 2005 年 IDF 标准 腰围 : 美国男 ≥102cm/ 女 ≥88cm; 欧洲男 ≥94cm/ 女 ≥80cm; 中国男 ≥90cm/ 女 ≥80cm 再加 4 项中 2 项 : ① TG≥1.65mmol/L ② HDL-C: 男 <1.04mmol/L; 女 <1.30mmol/L ③ SBP≥130 或 DBP≥85mmHg ④ FPG>6.1mmol/L( 包括 T2DM); 或 FPG>5.6mmol/L, 应作 OGTT, 但不是必须

6 2004 年中国标准 ①肥胖 : BMI≥25.0kg/m 2 ②高血压 : BP>140/90mmHg ③血脂异常 : TG≥1.65mmol/L 和 / 或 HDL-C: 男 <0.91mmol/L; 女 <1.04mmol/L ④血糖 : FPG≥6.1mmol/L 或负荷后 (pg2h) ≥ ≥7.8mmol/L 或已确诊 T2DM

7 MS 核心 : 中心性肥胖、胰岛素抵抗 内 脏 肥 胖内 脏 肥 胖 TNF  血管紧张素原 NEFA 脂联素 肾上腺髓质素 ROS 高热量 / 高脂肪 低体力活动 胰岛素抵抗 盐 钾 刺激 抑制 ROS: 脂质过氧化物

8 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗不是一种疾病, 而是一种病理生理 状态. 包括 : ①空腹血糖异常、糖耐量异常 ②脂质异常 : 高甘油三酯、低 HDL 、小而密 的 LDL↑/ 餐后富含甘油三酯的脂蛋白堆积 ③内皮功能障碍 : 单核细胞粘附、血浆细胞粘 附分子浓度 ↑ 、内皮 - 依赖的血管扩张 ↓

9 ④促凝因子 : PAI-1 、纤维蛋白原 ↑ ⑤血动力学改变 : 交感神经活性 ↑, 肾钠潴留 ⑥炎症标志 : CRP 、 WBC↑ ⑦血尿酸浓度 ↑ ⑧睾丸分泌 ( 卵巢多囊 ) 增多 ⑨睡眠呼吸不正常

10 Bakris GL. Current Perspectives on Hypertension and Metabolic Syndrome. J Manag Care Pharm.2007;13 (5):S3-S5 肥胖 血脂紊乱 易血栓症 高血压 糖耐量异常 小而密 LDL↑ TG↑ HDL↓ ASCVDT2DM 胰岛素抵抗 高胰岛素血症

11 伴随胰岛素抵抗的临床综合征 ① 代谢综合征 (MS) ② 2 型糖尿病 ③ 动脉粥样硬化性 CVD ④ 原发性高血压 (50% 有胰岛素抵抗 ) ⑤ 卵巢多囊综合征 ( 易患糖尿病 ) ⑥ 非酒精性脂肪肝 ( 肥胖 ) ⑦ 某些类型的癌 ( 乳腺癌 ) ⑧ 睡眠呼吸暂停 故胰岛素抵抗涵义更广, MS 则只是其中一种

12 代谢综合征高血压诊断 MS 中高血压诊断切点 : WHO 定义 ≥140/90mmHg ATPIII 和 IDF 定义 ≥130/85mmHg( 属 “ 高血 压前期 ”, 有发展为临床高血压的高危险性 ) 中国 MS 定义 ≥140/90mmHg MS 人群高血压患病, 男性 84.2%, 女性 76.7%

13 MS 患者高血压病因 / 发病机制 MS 患者的高血压 : 除与遗传、生活方式 ( 缺乏运动、高盐 饮食、吸烟、饮酒 ) 等常见因素有关外 肥胖、胰岛素抵抗 / 继发高胰岛素血症 起着重要作用

14 1. 胰岛素抵抗与 RAAS 激活 高胰岛素血症刺激血管壁和心脏 RAAS 系统, 诱发高血压与动脉硬化。血管紧张 素Ⅱ又可能通过抑制胰岛素信号转导, 促 进胰岛素抵抗, 引起恶性循环

15 2. 高胰岛素血症提高交感活性 直接刺激肾上腺和交感系统 (SNS), 引 起血压增高和心率加快 ; 同时使 RAAS 系 统分泌增加, 加重高血压

16 3. 高胰岛素血症与体液贮留 高胰岛素血症增加血管壁和肾脏的盐敏 感性, 近端肾小管钠的重吸收增加, 导致 体液潴留

17 4. 胰岛素抵抗与内皮功能异常 胰岛素抵抗, 减弱胰岛素介导的 NO 生 成, 损伤内皮功能, 导致血管收缩, 血压 升高, 导致血管重塑

18 1.5 脂肪组织局部 RAAS 的激活 体脂增加可促使脂肪组织局部 RAAS 激 活, 引起血管活性蛋白基因特异性过度表 达, 在肥胖性高血压中有重要作用, 且不 依赖水、钠潴留。

19 6. 高瘦素血症和低脂联素血症 BMI 增高, 瘦素增高, 血压明显高 BMI 增高, 脂联素越低, 血压显著高

20 1.7 血管平滑肌钠泵和钙泵失调 胰岛素抵抗可引起血管平滑肌细胞内钠、 钙潴留, 增强血管对缩血管物质的反应, 导致血管收缩和血压增高

21 1.8 脂代谢紊乱与脂毒性 血浆 FFA 水平增高, 过多 TG 在组织细胞 沉积, 引起细胞调亡和组织纤维化, 导致 微血管功能障碍, 即所谓脂毒性。脂毒性 与血压增高和微血管功能障碍相关

22 MS 患者高血压的治疗 尚无 “MS 高血压防治指南 ”, 根据 ATP Ⅲ MS 的血压目标值 : <130/85mmHg 有靶器官损害 ( 心肌肥厚等 ) / T2DM: <130/80 mmHg 合并肾损害 ( 白蛋白尿 ): <115/75mmHg

23 对高血压的治疗不应仅仅停留在降压上, 而应对胰岛素抵抗进行及早控制, 并对多 重危险因素进行综合防治

24 1. 强调生活方式干预 1.1 减肥 78% 男性和 65% 女性高血压归于超重 标准体重 (kg)= 身高 cm 105(110)

25 1.2 低盐 高盐降低胰岛素敏感性, 且不能被噻唑烷 类所改善 TZDs 是通过恢复受损的 PI3 激酶活性来 改善胰岛素抵抗 而高盐是使 PI3 的胰岛素信息路径受损而 引起胰岛素抵抗

26 1.3 运动 有利于减肥和改善胰岛素抵抗 锻炼越多受益越大,≥60min/d 有氧运动 避免长期静坐看电视和玩计算机游戏

27 2. 强调改善胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是 MS 患者高血压的基本发 病机制, MS 患者降压治疗, 应及早改善 胰岛素抵抗 胰岛素增敏剂 : 双胍类与噻唑烷二酮类 (TZDs, PPAR  激动剂 ) 均能改善胰岛 素抵抗.

28 2.1 二甲双胍 是唯一对 MS 无不利影响的药 : 不加重心衰 ; 与 磺脲类 / 胰岛素相比, CV 事件和死亡率均低 血糖尚正常, 用格华止、 TZDs 或联用 ; B 细胞 受损 ( 临床高血糖 ), 格华止 + 胰岛素促泌剂 改善胰岛素抵抗, 可预防 T2DM 和 CV 事件 ; 减 肥效果与减肥药相当 因此, 目前双胍类是 MS 首选药物

29 2.2 TZDs 类 匹格列酮 ( 瑞彤 ) 、罗格列酮 ( 文迪雅 ): PPAR-  激动剂, 能改善胰岛素抵抗 瑞彤 ↓T2DM 死亡率, 减少 MI 和卒中发生率 晚近, Nissen 荟萃 24 项研究 : 文迪雅 CV 事件 ↑43%, 心脏死亡 ↑64%, 引起争议 RECORD 研究 : 2001~2008 年, 中期分析文迪雅并 未 ↑CV 事件, 但尚不是最终定论。 FDA 已将文迪雅说 明书心肌缺血事件列入安全警告部分 此外, 该类药引起体液潴留, 可能恶化心功能

30 3. 正确使用降压药物 ACEI/ARB 首选 : 改善胰岛素抵抗 钙拮抗剂首选 : 不影响糖代谢 ( 施慧达、 波依定等 ) Opie 荟萃 58010 例高血压治疗 4 年 : ACEI 和 ARBs↓ 新发 DM 20% 钙拮抗剂 ↓16% β 阻滞剂 / 利尿剂 ↑ 新发 DM 是对照组 4 倍

31  受体阻滞剂对胰岛素敏感性的影响 赛利洛尔 35% 卡维地洛 13% 地来洛尔 10% -17% 心得静 -21% 美托洛尔 -22% 阿替洛尔 -33% 心得安 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40

32 不同类型 ARBs 对 PPAR  激活强度 (Benson SC, et al. Hypertension, 2004, 43:993-1002) 替米沙坦 2 3 缬沙坦 厄贝沙坦 1 4 活性倍数 坎地沙坦 奥美沙坦 依普沙坦 坦 氯沙坦 活性代谢产物 磷酸烯醇丙酮酸羧激酶

33 50 100 150 200 250 300 350 400 替米沙坦 不同 ARBs 在体内的分布容量 ( 药物进入全身组织能力的指数 ) 450 500 缬沙坦 奥美沙坦 氯沙坦 活性代谢产物 坎地沙坦 厄贝沙坦

34 替米沙坦 : 部分 PPAR  激动剂  mol/L 25 20 15 10 5 0 0.1110100 Luciferase 活性 (x-fold induction over vehicle treated cells) 吡格列酮 替米沙坦 Circulation, 2004 ， 109:2054-2057

35 4. 强调多种危险因素综合控制 对 MS 患者不能单独考虑降血压, 应强调 降糖、降压、降脂、抗凝和降低血液粘 稠度等综合治疗 已显示综合强化治疗可使微血管疾病和 大血管疾病进展的风险降低 40%~60%

36 血糖控制 建议用 OGTT 检测 MS 而血糖正常者 实际上, 有 IFG 的人 OGTT 证实一些人 已经患了 T2DM

37 不同 FPG 切点 : 高血糖漏诊 48~64% ADA 2003.11 将正常 FPG 切点由 6.1mmol/L 下调至 5.6mmol/L 用 6.1mmol/L 作切点 : 高血糖漏诊 64% 用 5.6mmol/L 作切点 : 高血糖漏诊 48% 即使 FPG 诊断切点作调整, 仍需作 OGTT

38 UKPDS 研究显示, HbA1c 每减少 1%, DM 相关的死亡风险减少 21%, 心肌梗死减少 14% 对已患 DM 者 餐前血糖 : 5.1~6.1mmol/L 餐后 2h 血糖 : 7.0~7.8mmol/L HbA1c<6.5%

39 血脂控制 他汀类降低 MS 合并 ASCVD 的死亡率 瑞舒伐他汀、阿托伐他汀 烟酸类改善脂质, 但有恶化糖耐量危险。 MS 患者 : CHO<4.0mmol/L LDL-C<2.0mmol/L TG<1.7mmol/L

40 抗凝和抗炎 MS 常伴有纤维蛋白原、纤溶酶原激活剂抑制 剂 -1(PAI-1) 和其它凝血因子水平升高。阿司 匹林抗血小板药物 肿瘤坏死因子 -α 和白介素 -6 和 hs-CRP 、纤维 蛋白原水平升高，提示存在促炎状态。他汀类、 ACEI 、 TZDs 可能会降低 CRP 水平

41 谢 谢！