反复性流产诊疗进展 张建平 中山大学第二附属医院妇产科.

Presentation on theme: "反复性流产诊疗进展 张建平 中山大学第二附属医院妇产科."— Presentation transcript:

1 反复性流产诊疗进展 张建平 中山大学第二附属医院妇产科

2 一、流行病学 （一）概念 自然流产 习惯性流产 反复性流产 RSA 原发性RSA 继发性RSA （二）发病率 自然流产率 15％ 2次自然流产率 ％ 3次自然流产率 ％ 隐性流产：30－40％ (敏感β－hcG可测得) 总的自然流产率为50－60％

3 （三）复发率 自然流产的复发率随着流产次数的增加而上升 RSA的复发率
既往流产次数 复发率（％）

4 增加复发的因素： 孕妇年龄＞35岁 流产的胚胎核型正常，无大体畸形的复发率较核型异常或有畸形者高。 有活产史者，＜30％ 流产发生晚 月经稀发者 紧张型夫妇

5 （四）病因学 主要因素 解剖因素、内分泌因素、遗传因素 感染因素、免疫学因素 其他因素 男性因素、不良生活习惯 合并内科疾患 原因不明
主要因素 解剖因素、内分泌因素、遗传因素 感染因素、免疫学因素 其他因素 男性因素、不良生活习惯 合并内科疾患 原因不明 1、解剖因素： 占12％－15％ 子宫畸形：纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫 子宫动脉阻抗增高 宫腔粘连 子宫肌瘤、子宫腺肌病 宫颈机能不全

6 2、内分泌因素：占10％－20％ 黄体功能不全 3、遗传因素：占3％－8％ 夫妇染色体异常 4、感染因素 ：占50％。
多囊卵巢综合征 高泌乳素血症 甲状腺疾病 糖尿病 3、遗传因素：占3％－8％ 夫妇染色体异常 胚胎染色体畸变 基因异常 4、感染因素 ：占50％。 5、免疫因素：过去认为不明原因RSA者60％以上 为免疫因素所致。

7 （五）预后 1、染色体异常者，目前尚无有效的治疗方法。孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20％。 2、内分泌因素异常者，能通过有效的治疗方法，成功妊娠的概率达90％以上，因而预后最佳。 3、其他因素的RSA预后介于上两者之间

8 二、正常妊娠母胎耐受机制 按逻辑推论，母体的免疫系统应对胚胎排斥，但是普遍上并不发生这种现象，说明母体免疫系统对胚胎存在耐受的作用。 1953年Billingham和Medawar提出了4种理论解释这种耐受作用，即： 1、胚胎免疫原性的缺乏 2、妊娠期免疫反应下降 已被否定 3、子宫为免疫豁免部位 4、胎盘的免疫屏障作用：现在认为胎盘的屏障作用是主动的 ，即胚胎半同种移植物对母体免疫系统的耐受是一种主动的机制 。

9 理论学说： 胚胎半同种移植物的一半基因来自父亲，胎儿合成的抗原被母体免疫系统当作外来的。但绝大多数胚胎仍可耐受，直至妊娠足月。 考虑存在二方面的调节系统： 第一，发生于整个母体免疫系统的变化。 第二，发生于局部水平的变化（母体和胎儿细胞在胎盘部位直接接触的过程中所发生的变化 ）。

10 在母血中可测到胎儿细胞和具有免疫原性的胎 儿抗原分子，可能是由于滋养细胞增殖过程中，绒 毛末梢组织破裂，胚胎细胞和分子释放进入母体血 中，母体整个免疫系统与这些免疫原接触。

11 不同机制的协同作用 ： （一）滋养细胞的独特MHC 表达 I类MHC、 HLA－G 胎盘合体细胞层 不表达 HLA－A、HLA－B 弱表达 HLA－C 最近发现HLA－G与KIR（杀伤细胞抑制受体）有关 ▼阻断了杀伤细胞的细胞毒性 发挥胚胎耐受作用 ▼降低NK细胞活性

12 （二）白血病抑制因子／白血病抑制因子受体
（LIF／LIF－R） LIF（母体内膜）+ LIF－R（胚泡表面） 有利于滋养细胞的生长和分化 （与其他与母胎耐受有关的机制有密切联系， 如TH－1／TH－2平衡，和黄体酮调节）

13 （三）补体活性降低 被识别 （+） 合体细胞表面的父亲抗原 补体反应 滋养细胞 死亡 (－) 衰变加速因子可提高补体破坏率 (－) 膜补体蛋白可阻断补体与抗体的结合位点 抗体对裸露的父系抗原是特异的，由于这些分子也能够减少补体与抗体的结合，因而降低了杀伤滋养细胞的能力 。

14 免疫系统通常用于杀伤外来抗原或癌细胞的方法：
激活补体系统 已获得的抗体+膜抗原 激活补体一系列反应 膜攻击成份聚集 靶细胞形成小孔 细胞死亡

15 （四）隐蔽滋养细胞抗原 合体滋养细胞所表达的抗原经过伪装抗原性减弱，避免了母体免疫系统的攻击 。 几种可能的伪装机制： 胎儿抗原特异性封闭抗体 胎儿抗原覆盖纤维物质 或唾液粘蛋白 （五）吲哚胺2，3－脱氧化酶（ IDO） IDO是一种酶蛋白，分解色胺酸（TRP）——在胎盘局部分解，减弱或抑制胎盘部位某些免疫反应。

16 （六）TH－1／TH－2平衡 IL－12、IFN－γ Th1（主要产生炎症反应 Tho 与流产有关） IL－ Th2 （主要产生非炎症反应 与胚胎存活相一致） 合体滋养细胞和细胞滋养细胞主要是通过作用于Th1／Th2的平衡，在妊娠过程中，着床部位周围的子宫内膜普遍倾向于Th2。

17 Th1和Th2发挥不同的作用： IL－2、IL－12和IFN由Th1细胞合成 IL－4、IL－5、IL－6、IL－9、IL－10、IL－13 则主要由Th2细胞合成 Th1和Th2细胞也共同产生一些细胞因子： 如IL－3、TNF和GM－CSF。

18 （七）抑制性巨噬细胞 胎盘巨噬细胞： 对胚胎的免疫豁免起保护作用 属抑制性巨噬细胞 “选择性”激活 抗炎症作用 胎盘巨噬细胞 非选择性激活 前炎症趋势

19 （八）激素 1、黄体酮 ▼促进内膜产生LIF ▼促使Th1／Th2平衡倾向于Th2 2、生长激素 人体胎盘合成生长激素－胎盘生长激素（HPGH）在妊娠后半期母体血中HPGH替代垂体生长激素（HGH－N），促进母胎免疫耐受 。提示HGH-N 和HPGH 对细胞因子的增殖和产生的作用相同 。

20 表达 CD95－L的凋亡效应器细胞（滋养细胞） 诱发凋亡 表达CD95的凋亡靶细胞（T细胞） 限制滋养细胞过度增殖
（九）CD95／CD95－L 表达 CD95－L的凋亡效应器细胞（滋养细胞） 诱发凋亡 表达CD95的凋亡靶细胞（T细胞） 限制滋养细胞过度增殖 （十）层粘连蛋白П (Annexin II ) 部份 淋巴增殖反应 保护胎儿 抑制 抵抗母体免疫系统攻击 母体免疫细胞分泌IgG和IgM