第七章 心血管药物 （Cardiovascular Drugs）

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1 第七章 心血管药物 （Cardiovascular Drugs）
制药教研室 罗华军

2 心血管系统药物主要作用于心脏或血管系统，改进心脏的功能，调节心脏血液的总输出量或改变循环系统各部分的血液分配。根据用于治疗疾病的类型，分为
强心药 抗心绞痛药 抗心律失常药 抗高血压药 降血脂药

3 第一节 强心药（Cardiotonic Agents）
心肌收缩力严重损害可引起慢性心力衰竭，心脏不能把血液泵至外周部位，无法满足机体代谢需要。这种心力衰竭称为充血性心力衰竭(CHF)，是一种常见病。 CHF的起因是心肌局部缺血、高血压等。虽然总体上心血管疾病的死亡率在下降，但由CHF引起的死亡率却在不断增加。因此寻找更佳治疗CHF的药物是世界性热门课题，有不少新药问世。

4 强心药是可以加强心肌收缩力的药物，又称正性肌力药。产生正性肌力作用的途径一般有如下几种：
1）抑制膜结合的Na+，K+—ATP酶的活性(比如强心苷类)； 2）β-受体激动作用，特别是对心脏β1-受体选择性作用(比如β-受体激动剂类)； 3）激活腺苷环化酶，使cAMP水平增高，从而促进钙离子进入心脏细胞膜，增强心肌收缩力(比如磷酸二酯酶抑制剂)； 4）加强肌纤维丝对Ca2+的敏感性(如钙敏化药)。

5 一、强心苷类 （一）强心苷类的发展及作用机理 强心苷类早在公元前1500年便作为药用，存在于许多有毒的植物体内，洋地黄、铃兰毒毛旋花子、福寿草和万年青等植物中含量较高。强心苷类目前仍是治疗心衰的重要药物。 强心苷小剂量时有强心作用，能使心肌的收缩作用加强，脉搏加速，但大剂量则能使心脏中毒而停止跳动。

6 临床上应用的强心苷类的品种较多，如 洋地黄毒苷

7 地高辛

8 铃兰毒苷

9 这类药物的作用性质基本相似，不同点在于起效速度、作用强度和作用持续时间。
它们的主要缺点有：安全范围小，强度不够大，且具有吸收、消除途径及速度等方面的缺点。为了保留其正性肌力作用，降低毒副反应，已合成数千种强心苷类似物，并作了大量构效关系研究。目前上市的强心苷类约40—50种。

10 强心苷类的作用机理广为接受的是： 强心苷类能抑制膜结合的Na+，K+—ATP酶的活性。认为Na+，K+—ATP酶就是强心苷的受体。 体内条件下，治疗量的强心苷抑制Na+，K+—ATP酶活性约20％，使钠泵失灵，结果是细胞内Na+量增多，K+量减少。细胞内Na+量增多后，再通过Na+-Ca2+双向交换机制，或使Na+内流减少， Ca2+外流减少，或使Na+外流增加， Ca2+内流增加。

11 对Ca2+而言，结果是细胞内Ca2+量增加，肌浆网摄取Ca2+也增加，储存增多。另也证实，细胞内Ca2+少量增加时，还能增强Ca2+离子流，位每一动作电位2相内流的Ca2+增多，此Ca2+又能促使肌浆网释放出Ca2+ ，即“以钙释钙”的过程。这样，在强心苷作用下，心肌细胞内可利用的Ca2+量增加，使收缩加强。

12 （二）强心苷类的结构特征及构效关系 强心苷类与其它苷类一样，也是由糖苷基与配糖基两部分组成。 1、配糖基部分 强心苷配糖基甾核的立体结构对于强心作用的影响很大。一般为A／B和C／D顺式，而B／ C反式。大多数情况下都有两个角甲基，通常在C 3位和C14位上有羟基，而糖一般都连在C 3位上，C14位上的羟基通常都是未取代的。

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14 C17位上的内酯环是强心苷类的重要的结构特征。该环的大小及不饱和度取决于苷的来源。通常，植物来源的为五元，α，β—不饱和内酯；而动物来源的为六元，有两个双键。前者又称为卡烯内酯，后者为蟾二烯羧酸内酯。

15 2、糖苷基部分 强心苷的糖多连接在3位的羟基上。这些糖多为D-葡萄搪，D-洋地黄毒糖，L-鼠李糖以及D-加拿大麻糖。

16 二、非苷类 （一）磷酸二酯酶抑制剂 磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)是一类具有新机理的强心药。对于磷酸二酯酶(PDE）的抑制能使cAMP水平增高，早在20世纪60年代已发现cAMP对心肌功能的维持具有重要作用，cAMP水平增高能导致强心作用。 近年来已从心肌中分离出三种磷酸二酯酶，PDE-I和PDE-II均有不同亚型，对cAMP缺乏专一性。而PDE-III仅一种形式，对cAMP具有高亲和力和专一性。因此，可以从PDE-III中寻找强心药。

17 近年来，PDEI发展迅速，新药不断涌现。

18 依洛昔酮（PDE-III强效选择性抑制剂）

19 维司力农（新型强心药）

20 （二）β受体激动剂 多巴胺有强心利尿的作用，而许多多巴胺的衍生物已在临床作为抗心力衰竭药，如多巴酚丁胺(11-16)为心脏β受体选择性激动剂。主要兴奋β l受体。能激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，促进钙离子进入心肌细胞膜，从而增强心肌收缩力，增加心排血量。

21 还有一些不是多巴胺衍生物的β受体激动剂，如扎莫特罗(11—22)，具有选择性的心脏兴奋作用。

22 (三)钙敏化药 钙敏化药是一类能增加肌纤维丝对Ca2+敏感性的药物，即能使生理浓度的游离Ca2+产生更强的张力，与肌节增长的效应相似，又称收缩蛋白Ca2+敏感性增强剂。

23 伊索马唑

24 第二节 抗心绞痛药 （Antianginal Drugs）
心绞痛的发作是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧所引起，是冠心病的常见症状。治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧。但目前已知有效的抗心绞痛药物主要是通过降低心肌耗氧量而达到缓解和治疗的目的。根据化学结构和作用机理，抗心绞痛药物可分为三类： 硝酸酯及亚硝酸酯类； 钙拮抗剂； β受体阻断剂。

25 一、硝酸酯及亚硝酸酯类 （一）硝酸酯及亚硝酸酯类的发展 硝酸酯及亚硝酸酯类是最早应用于临床的抗心绞痛药物。自1857年亚硝酸异戊酯(11—29)引入临床以来，这类药物治疗心绞痛已有一百多年。目前，硝酸酯及亚硝酸酯类仍为治疗心绞痛的可靠药物。

26 本类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯，目前在临床上使用的已超过10种。如：硝酸甘油

27 硝酸异山梨酯（消心痛，长效抗心绞痛药）

28 (二)作用机理 最近研究证明，血管内皮细胞能释放扩血管物质血管内皮舒张因子(EDRF)，即一氧化氮NO，它是由内皮细胞中的L-精氮酸—NO合成途径产生的，并从内皮细胞弥散到血管平滑肌细胞。它激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内cGMP的含量，从而激活依赖于cGMP的蛋白激酶，促使肌球蛋白去磷酸化，而松弛血管平滑肌。 硝基扩管药能在平滑肌细胞及血管内皮细胞中产生NO而舒张血管。硝酸酯类与平滑肌细胞的硝酸酯受体结合，并被硝酸酯受体的琉基还原成NO或SNO(亚硝琉基)。

29 二、钙拮抗剂 钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋—收缩耦联中的关键物质。钙拮抗剂抑制细胞外钙离子内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少，同时，血管松弛，外周血管阻力降低，血压下降，因而减少心肌作功量和耗氧量。 钙拮抗剂在临床上除抗心绞痛外，还有抗心律失常和抗高血压的作用，是一类治疗缺血性心脏病的重要药物。

30 硝苯地平（心痛安，利心平）

31 维拉帕米（异搏定，戊脉安）

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33 三、β受体阻断剂 β受体阻断剂的发现是抗心绞痛药物的一大进展。心肌缺血诱发心绞痛时，心肌局部的肾上腺素与去甲肾上腺素等儿茶酚胺类物质释放增加，后者激动β受体，加快心率，增强心肌收缩力，使心输出量增加，从而增加心肌耗氧量，加重心肌缺氧。 而β受体阻断剂能阻断过多的儿茶酚胺，减慢心率，减弱心肌收缩力，从而减少耗氧量，缓解心绞痛。

34 双嘧达莫

35 第三节 抗高血压药（Antihypertensive Drugs）
世界卫生组织建议高血压诊断标准为成人血压超过21.3／12.6kPa(160／95mmHg)者。高血压又分为原发性高血压及继发性高血压，前者约占90％，后者约占5％-10％。原发性高血压是在各种因素影响下，血压调节功能失调所致。继发性高血压是某些疾病的一种表现。高血压可诱导多种病理生理改变，包括心血管结构和功能的改变，即高血压心血管重构。

36 高血压是常见的心血管疾病，最终可引起冠状动脉粥样硬化和脑血管硬化而危及生命。抗高血压药不仅以降压为目的，而且也以保护靶器官(心、脑和肾)不受损伤为目的。抗高血压药的应用确能控制血压并减少或防止心、脑、肾等并发症，包括心衰、猝死等，从而降低发病率及死亡率，延长寿命。 血压的生理调节极为复杂，在众多的神经体液调节机制中，自主神经系统、肾素—血管紧张素—醛固酮系统及内皮素系统起着重要作用，许多抗高血压药物往往通过影响这些系统而发挥降压效应。

37 一、作用于自主神经系统的药物

38 （一）作用于神经末梢的药物 1918年印度首次报道了一种萝芙木植物根提取物的降压作用，这种植物的根在印度作为治疗蛇咬以及镇静镇痛药物已被使用了数百年。1949年西方也作了报道，其中有效成分为利舍平。利舍平是第一个在西医中应用的有效的抗高血压药物。

39 利舍平属作用于神经末梢的降压药，又名蛇根碱，利血平。
利舍平一方面能使交感神经末梢囊泡内的交感介质释放增加；另一方面又阻止交感介质进入囊泡。因此，囊泡内的介质逐渐减少或耗竭，使交感神经冲动的传导受阻，因而表现出降压作用。其降压作用的特点是缓慢、温和而持久。

40 （二）作用于中枢神经系统的药物 可乐定(11-91)是20世纪60年代发现的中枢α2受体激动剂，当与受体结合后，通过神经节减少外周交感神经末捎去甲肾上腺素的释放而产生降压作用。

41 甲基多巴（11-92)口服吸收后可通过血脑屏障，在脑内经脱羧酶代谢为甲基多巴胺(11-93)，再经酪氨酸羟化酶转化为α-甲基-N-去甲肾上腺素(11-94)。后者为有效的中枢α肾上腺素受体的激动剂，从而产生降压作用。

42 （三）作用于毛细小动脉的药物 早期引入临床的肼屈嗪(11-102)具有中等强度的降压作用。由于扩张小动脉，降低外周阻力而降低血压。其特点为：舒张压下降较显著，并能增加肾血流量，共降压作用在用药后30-40min开始出现。

43 （四）神经节阻断药 神经节阻断药的作用主要是与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。这类药物主要为具有位阻的胺类或季铵类化合物，如 美卡拉明(11-112）

44 潘必啶（11-115）

45 二、影响RAS系统的药物 肾素—血管紧张素—醛固酮(RAS)系统对血压调节有重要影响，在不同阶段抑制或阻断某些活性物质都可达到降压目的。 其中血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素II(A II)受体拮抗剂的发展较快，而肾素抑制剂也是一个发展方向。

46 (一)血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）
ACEI是一类进展较快的抗高血压药物。最初用于临床的是替普罗肽(11-l17)，是从蛇毒中分离而得到的九肽，为有效的抗高血压药，但口服无效，因此寻找口服有效的新药一度成为研究的重点。

47 后随着对ACEI的化学结构研究的深入和对酶解性质的了解，设计并合成了一系列化合物进行筛选，发现了卡托普利(11-l18)，依那普利（11-119）等约20种普利类药物。

48 ACEI能使血管舒张，血压下降，其作用机制为：
①抑制ACE，即抑制血管紧张素II(A II）的生成而起作用，对血管、肾有直接影响。 ②通过交感神经系统及醛固酮分泌而发生间接作用。 ③减少缓激肽的降解(图11—3)。

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50 当ACE(即激肽酶II)受到药物抑制时，组织内缓激肽(BK)降解减少，局部血管BK浓度增高。 BK是血管内皮L-精氨酸—NO途径的重要激活剂，它作用于内皮的β2受体，引起血管内皮超极化因子及NO的释放，因而发挥强有力的扩血管效应及抑制血小板功能。 此外，BK可刺激细胞膜磷脂游离出花生四烯酸，促进前列腺素的合成而增加扩血管效应。

51 ACEI与其它降压药相比，具有以下特点：
①适用于各型高血压，在降压的同时，不伴有反射性心率加快； ②长期应用，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍； ③可防止和逆转高血压患者血管壁的增厚和心肌细胞增生肥大，可发挥直接及间接的心脏保护作用。

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53 本品为长效的ACEI，是一个前药。吸收后在肝中发生酯的水解，生成有药理活性的代谢产物。
本品抑制血浆和各组织中的ACE。其抗高血压作用起效快，组织特异性高，与ACE全牢固结合，作用持久。适用于肾性和原发性高血压，也用于心力衰竭。还能与利尿剂、毛地黄联合用药。

54 (二)血管紧张素II受体拮抗剂 A II是RAS发挥作用的活性物质，阻断A II与受体结合就可阻断RAS的生物效应。 A II受体主要有ATl和AT2两种。ATl和AT2广泛分布在中枢和外周组织。但两个亚型的分布是不同的。 在针对RAS的抗高血压药物中，A II受体拮抗剂是作用最直接的药物。 A II 受体拮抗剂分为肽类和非肽类。每类又可分为选择性AT1和AT2受体拮抗剂。

55 氯沙坦（口服高效，高选择性，竞争性和高特异性的AT1受体拮抗剂）

56 据文献报道，A I可通过非转化酶途径转变成A II，这就提示ACEI并不能有效地抑制RAS的活性。由于AII受体拮抗剂从受体上阻断AII的作用，所以从理论上说这类药物是更特异的，更有效的RAS阻断剂。

57 三、作用于离子通道的药物 (一)钙拮抗剂 所有的钙拮抗剂对高血压均有疗效，临床实践证明其效果已超过β阻断剂。其中的氨氯地平(11—38)起效较慢，降压作用持续时间较长，降压作用稳定。该药物对保护靶器官很有意义，有心脏保护作用。

58 （二）钾通道开放剂 与钠、钙通道相比，钾通道复杂多样，且分布广泛，在介导各种生理生化反应中扮演着重要的角色。ATP敏感钾通道目前研究得最为广泛。钾通道开放剂的结构类型很多，都具有打开钾通道导致钾外流的作用。 尼古地平

59 钾通道开放剂降压作用是最早被发现的药理作用。与钙拮抗剂不同，钾通道开放剂的降压活性来自对血管平滑肌的直接舒张作用，降压活性比钙拮抗剂强。
目前认为钾通道开放剂的降压机理是：作用于ATP敏感的钾通道，使细胞膜发生超极化，降低细胞内的钙离子浓度，而导致血管扩张，血压下降。

60 第四节 降血脂药 降血脂药又称为抗动脉粥样硬化药。
第四节 降血脂药 降血脂药又称为抗动脉粥样硬化药。 动脉粥样硬化及冠心病人的血脂较正常人为高。当血脂长期升高后，血脂及其分解产物，将逐渐沉积于血管壁上，并伴有纤维组织生成，使血管通道变窄，弹性减小，最后可导致血管堵塞。 应用降血脂药物可减少血脂的含量，缓解动脉粥样硬化病症状。

61 一、脂蛋白的生化及高脂血症 血脂有两个来源： 一为外源性，从食物摄取的脂类经消化吸收进入血液； 二是内源性，由肝、脂肪细胞以及其它组织合成后释入血液。 正常人血浆含脂类虽多，却仍清澈透明，说明血脂在血浆中不是以自由状态存在，而与血浆中的蛋白质结合。 这种大分子集合物称为脂蛋白。与脂蛋白结合的蛋白为载脂蛋白。

62 脂蛋白中体积最大的是乳糜微粒（CM），其次便是极低密度脂蛋白（VLDL），低密度脂蛋白（LDL），体积最小的脂蛋白是高密度脂蛋白（HDL）。
血中过量脂质的存在称高脂血症。人体高脂血症主要是VLDL与LDL增多，而血浆中HDL则有利于预防动脉粥样硬化。临床上血浆胆固醇高于230mg/100ml和甘油三脂高于140mg/100ml统称为高脂血症。高脂血症又分为原发性高脂血症及继发性高脂血症。

63 二、降血脂药物的发展 （一）降血脂药物的作用与分类 降血脂药目前主要是针对胆固醇和甘油三脂的合成和分解代谢而发挥作用。可分为四类： ①氯贝丁酯及其类似物； ②烟酸类； ③羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂； ④其它类。

64 (二)降血脂药物的发展 1、氯贝丁酯及其类似物的发展与构效关系 氯贝丁酯（11-143）与双贝特（11-144）

65 氯贝丁酯的结构可分为芳基和脂肪酸二部分，这类药物的构效关系可以总结如下：
（1）羧基或易于水解的烷氧羰基的存在是这类降脂药物具有活性的必要条件。 （2）脂肪酸部分的季碳原子并非必需，一个烷基取代基也能诱发降血脂活性。 （3）分子的芳基部分保证了亲脂性，并能与蛋白质链某些部分互补。增加苯基效目，活性有增强的趋势。

66 苄氯贝特(11—145)，非诺贝特(11—146)和非尼贝特(11—147)的结构与甲状腺素(11—148)分子具有类似性，竞争性地与白蛋白结合的部位作用释放出甲状腺素。甲状腺素具有促进胆固醇分解代谢的作用，致使VLDL和LDL降低，井使HDL升高，是较氯贝丁酯更优的一类降脂药。

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68 （4）有效的降血脂药结构中，大部分在苯环对位，或者烷基或芳烷基取代基上有氯。进一步研究揭示，对位的氯可能并不重要。对位有取代基是为了防止和减慢苯环羟基化。但取代基在某些情况下不一定要在对位。

69 吉非贝齐(11—149)是近年来出现的最引人注目的降血脂药物之一，是一种非卤代的苯氧戊酸衍生物。特点是显著降低甘油三酯和总胆固醇。

70 （5）芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶A羧化酶的抑制作用，降低或完全控制游离脂肪酸的合成。
萘酚平(11—150)能强烈抑制甘油三脂合成，而对胆固醇的合成也有一定的影响。

71 （6）在α—碳原子上再引入其它芳基或芳氧基取代基得到的化合物也能显著降低甘油三酯的水平。
利贝特(11—152)的降血脂作用比氯贝丁酯强8-9倍，其特点为对胆固醇和甘油三酯都有明显的降低作用，但其降低胆固醇作用较显著，这可能与其能增进胆固醇的氧化及胆酸的排泄有关。

72 （7）以硫取代芳基与羧酸之间的氧可以提高降血脂作用。构效关系表明，含硫类似物较含氧的更好。
普罗布考(11—153)

73 2、烟酸及其衍生物 烟酸最先是由尼古丁氧化而得。烟酸及其代谢物烟酰胺原先都是防止糙皮病的重要辅助药物。 1955年由Altschul和其同事们发现高剂量的烟酸可以降低人体中的胆固醇水平。烟酸也降低血清甘油三脂水平，对于高脂血症有效。其副作用主要是潮红和胃肠不适。之后，许多烟酸类似物被合成及研究。

74 阿昔莫司(11—164)

75 依托贝特(11—165)

76 3、HMG—CoA还原酶抑制剂 美伐他汀(11—167)

77 洛伐他汀(11—168) 1987年第一个投放市场的HMG—CoA还原酶抑制剂

78 辛伐他汀(11—169) 又名新伐他汀，斯伐他汀。

79 普伐他汀(11—170)

80 氟伐他汀(11—171）

81 复习思考题 1、强心药产生正性肌力作用的途径一般有哪几种？ 2、简述硝酸甘油抗心绞痛的作用机理。 3、简述ACEI的作用机制及特点。 4、写出氨氯地平、维司力农、雷米普利的分子结构式，并指出各属于哪一类心血管药物。