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硝酸酯类药物的规范化应用 南京医科大学第一附属医院 黄元铸 2010.11.22..

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1 硝酸酯类药物的规范化应用 南京医科大学第一附属医院 黄元铸

2 报 告 提 纲 硝酸酯类药物的药理学特性简介 硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位 - ACS - 慢性稳定性心绞痛 临床使用应注意的问题
报 告 提 纲 硝酸酯类药物的药理学特性简介 硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位 - ACS - 慢性稳定性心绞痛 临床使用应注意的问题 长效硝酸酯药物依姆多的治疗优势

3 硝酸酯类药物的药理学特性简介

4 硝酸酯类药物的历史 1846年:意大利的化学家Ascanio Sobrero首先合成NTG
-1867年: 瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的化工厂 -1867年 爱丁堡的T.Lander Brunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛 作用(Lancet July27,1867) - 1879年: 伦敦的William Murrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛 (Lancet Jan128,1879) 1947年:第一个ISDN在瑞典上市 1978年:第一个5-ISMN ”elantan ” long 上市 1987年:才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用

5 硝酸酯的作用机制: 外源性的NO供体 R-O-NO2 NO R-S-N=O 有机硝酸盐 L-精氨酸 NO 亚硝基硫醇 GTP NO受体
内皮细胞 谷胱甘肽转移酶的催化 血管平滑肌细胞 L-精氨酸 NO 与巯基-SH结合 NO (内源性) 亚硝基硫醇 R-S-N=O GTP 可溶性鸟苷酸环化酶活性中心铁离子,cGMP抑制PKC磷酸化:抑制钙离子内流,降低细胞内钙离子释放,增加胞内钙离子排出,最终降低细胞内钙离子浓度,同时收缩蛋白对钙离子敏感性减弱,肌细胞膜上K离子通道活性降低,血管舒张。  硝酸酯是一种原药,进入血管平滑肌细胞(VSMCs)内于浆膜部位或经细胞外途径历一系列的脱硝基代谢过程,最终转化为一氧化氮(NO)。目前对催化硝酸酯代谢生物转化形成NO的多步酶促反应尚不清楚。形成NO的可能步骤为[5]:首先由单硝酸基分子进入平滑肌膜,与肌膜内的巯基(-SH)结合形成亚硝基硫醇(S-nitrosothiols),然后形成NO。NO是一种强力扩血管物质,与肌膜上可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的血红素上活性位点的Fe2+结合形成复合物,从而激活sGC,催化三磷酸鸟苷(GTP)生成环磷酸鸟苷(cGMP)使细胞内cGMP增加,后者加速Ca2+从细胞内释放,抑制Ca2+内流,加速肌浆网对细胞内Ca2+的摄取,导致VSMCs胞浆内Ca2+减少,血管平滑肌松弛。cGMP依靠什么机制降低胞浆内Ca2+浓度,这可能涉及到肌浆网Ca2+泵-ATP酶活性的改变。   最近,Cohen研究组提出,NO的扩张血管作用并非依赖 cGMP,而是直接激活VSMCs的钙-依赖性钾通道(KCa2+)。Bany的实验研究证实,在内皮细胞完整的冠状动脉,TNG的松弛血管作用明显受到Iberiotoxine(一种KCa2+特异性抑制剂)的抑制,而对剥去内皮的冠状动脉无抑制作用,进一步表明TNG主要是激活内皮的KCa2+致平滑肌松弛。也有少数研究资料表明TNG的扩血管作用是通过促进前列环素(prostacyclin,PGI2)合成进行调节,因为环氧化酶(cyclooxygenase)抑制剂预处理,TNG的扩血管效应减弱。   正常血管内皮细胞舒张因子源NO(EDRF/NO,或内源途径)与硝酸酯源NO(nitrate/NO,即外源途径)产生的NO,虽然都能激活cGMP和扩张血管,但两者的联系甚少。前者是通过NO合酶催化使L-精氨酸转化为胱氨酸而形成,在冠心病中释放减少,仅有局部性作用,对循环影响短暂,未证明有耐药性;后者是通过多步酶催化脱硝基后而形成,在冠心病中活性增加,具有全身性作用,有长期的循环影响,对血液动力学的效应容易产生耐药[6]。 (外源性) 鸟苷酸 环化酶 NO受体 抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 Ca2+释放 增加细胞内 Ca2+排出 cGMP 血管平滑肌细胞内Ca2+↓

6 Nitrates are endothelium-independent vasodilators 硝酸酯类药物是非内皮依赖性的血管扩张剂 - 正常血管 - 内皮已损害的血管:动脉粥样硬化性血管

7 小剂量:大的容量血管(静脉)扩张,LVEDP 中剂量:大的传输动脉扩张(心外膜下冠状A) 大剂量:阻力小动脉扩张 BP 
硝酸酯:剂量依赖性的血管舒张效应 小剂量:大的容量血管(静脉)扩张,LVEDP 中剂量:大的传输动脉扩张(心外膜下冠状A) 大剂量:阻力小动脉扩张 BP  Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.

8 硝酸酯:剂量依赖性的舒血管效应 静脉 (容量血管) 动脉 (传导血管) 小动脉 (阻力血管) 基线
小剂量硝酸酯静脉或容量系统的舒张效应已接近最大,随着剂量增加,静脉系统的舒张效应不会再额外增加; 在小剂量时亦舒张大动脉或传导动脉.随着剂量增加到高浓度水平,小动脉或阻力动脉扩张,导致体循环和局部血管阻力的下降. 小动脉 (阻力血管) Nitrate dose Abrams J, Am Heart J, 110; , 1985 8

9 硝酸酯:剂量依赖性的血管舒张效应 心肌供氧量提高↑↑ 小剂量:大的容量血管(静脉)扩张,LVEDP - 回心血量下降 - 心室容积下降
- 左心室灌注压、收缩压下降 - 心室壁张力下降(心肌需氧量的决定因素) - 心肌前负荷下降 心肌氧需求量(MVO2)↓↓ 心肌供氧量提高↑↑

10 硝酸酯: 剂量依赖性的血管舒张效应 中剂量:选择性扩张心外膜下大的冠脉输送血管 - 心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张
- 有利于血液向缺血区的流动,增加灌注与供氧 - 扩张侧枝血管 - 有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区 - 避免“窃血”现象 血流的重新分布: 改善缺血区灌注

11 硝酸酯剂量依赖性的血管舒张效应 大剂量:阻力小动脉扩张 BP  - 心脏后负荷下降 - 心肌氧需求量进一步下降(MVO2) 伴随的负效应
- 反射性心动过速和心肌收缩力增加 - 增加氧耗量

12 硝酸酯发挥抗缺血作用的机理 抗动脉粥样硬化作用 舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷:氧需求量(MVO2 ↓↓)
改善大动脉的顺应性 改善LV 重塑 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力 抗LDL脂蛋白的氧化作用 抗动脉粥样硬化作用 Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90

13 硝酸酯类药物的分类 硝酸甘油(nitroglycerin, NTG) 二硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate, ISDN)
- 消心痛、异舒吉 单硝酸异山梨酯(isosorbide mononitrate, ISMN) - 依姆多、 鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐啶 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.

14 ISDN和5-ISMN的药代动力学区别 生物利用度 20-25% 100% 半衰期 30-60 min 4-5 h
生物利用度 % % 半衰期 min h 活性代谢产物 ISMN, 5-ISMN 无 血浆水平 低 高 剂 型 IV, SL, oral, SR, ointment, spray# oral, SR # 美国只有口服及舌下含服剂型 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.

15 常见硝酸酯类药物的药理学特性 药物名称 常用剂量(mg) 起效时间(min) 药效维持时间
舌下含服NTG min 舌下含服ISDN min 口服ISDN bid, tid h 口服ISDN-SR qd h 口服ISMN bid h 口服ISMN-SR qd h Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.

16 硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位 - 急性冠脉综合征(ACS) - 稳定性心绞痛

17 AHA/ACC/ESC关于ACS 的分类 Myocardial Infarction Unstable Angina
Acute Coronary Syndrom No ST Elevation ST Elevation NSTEMI Myocardial Infarction Unstable Angina NQMI QwMI ACC/AHA/ESC Guidelines

18 ACS 的病理生理共性 冠脉内急性血栓形成是ACS发病的中心环节,好发于易损斑块处
动脉粥样硬化斑块的破裂或熔蚀(erosion)促就急性血栓和远端 血管栓塞 STEMI:富含纤维蛋白的红血栓造成血管的急性完全闭塞 NSTE-ACS:富含血小板的白血栓碎解为更小的颗粒,栓塞下游 的微动脉或毛细血管,造成血管的急性部分或短暂闭塞,相应辖区 的心肌形成小面积坏死 结果:突然和剧烈的心肌低灌注状态 ACC/AHA/ESC Guidelines

19 ACS 的治疗原则 STEMI:获得迅速、完全和持续的心肌再灌注 手段:直接经皮冠脉成形术或溶栓治疗 非ST段抬高型(NSTE-ACS)
- 抗缺血 - 抗凝和抗血小板 - 在高危病人中实施冠脉血管重建术 ACC/AHA/ESC Guidelines

20 AHA/ACC的ACS 治疗指南 急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物的在急诊治疗时的I 类推荐:
- 进行性缺血:舌下含服 NTG: 0.4mg mg mg 然后评估静脉用药的必要性 - 对持续性缺血、高血压和肺瘀血的病人予以NTG静脉治疗 起始剂量:5-10g/min(非吸附性输液器); 25g/min(聚乙烯输液器) 递增剂量:5-20g /min(每3-5min递增一次) 剂量上限: 200 g /min (微动脉扩张,“冠脉窃血”现象) 剂量调整的参考:缺血症状的改善及血压效应 5min 5min AHA/ACC Guidelines

21 AHA/ACC的ACS 治疗指南 急性期硝酸酯药物应用的注意事项: - 若无减轻,则逐渐增加剂量直至出现血压效应;
- 若缺血症状或体征减轻,无须为达血压效应而增加剂量; - 若无减轻,则逐渐增加剂量直至出现血压效应; - 既往血压正常患者,SBP降至<110mmHg;或基础为高血压者, 平均MBP下降已超过25%,则不应再递增剂量; - SBP<90mmHg或低于基线30mmHg、HR<50bpm或>100bpm 及右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C) AHA/ACC Guidelines

22 AHA/ACC的ACS 治疗指南 急性期硝酸酯药物应用的注意事项: - 连续静脉给药24小时,即产生耐药性;
- 若需连续24小时以上静点,则应小剂量间断给药 - 若缺血症状或体征消失,持续静脉使用NTG是不正确的; - 若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发,增加给药剂量,可 恢复药物反应;症状控制数小时后,再在试图增加硝酸酯无药期 - 若缺血症状或体征消失达12-24小时,即应停用静脉制剂, 并向非耐药剂型的口服药过渡 AHA/ACC Guidelines

23 AHA/ACC的ACS 治疗指南 急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物在住院治疗中的推荐:
- 最初48小时内,对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗, 但应同时合用降低病死率的药物-阻滞剂和ACEI等(I-B) - 48小时后,对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部 的硝酸酯药物,但仍需与-阻滞剂和ACEI等合用(II-B) - 24小时或48小时后,对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人, 使用硝酸酯仍可能获益,只是也许获益幅度较小, 在目前实践中难于 确定(II-b) AHA/ACC Guidelines

24 ACC/AHA/ESC/中华医学会心血管学分会/中华心血管病杂志编委会
慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 ACC/AHA/ESC/中华医学会心血管学分会/中华心血管病杂志编委会

25 AHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南
药物治疗:预防MI和死亡,减轻症状的药物推荐 - 无禁忌症使用阿斯匹林(I-A) - 无论之前有无MI,只要无禁忌症,-阻滞剂作为首要选择 (I-A) - 糖尿病和/或LV失调的所有CAD病人,用ACEI (I-A) - 有CAD的病人,使用降LDL-胆固醇的药物(I-A) - 舌下含服或喷用NTG,用于即刻终止心绞痛发作 (I-B) - -阻滞剂存在禁忌症时,首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状 (I-B) - 单用-阻滞剂效果不佳时,合用钙拮抗剂或长效硝酸酯 (I-B) - 若-阻滞剂出现不良反应,钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代 (I-C) AHA/ACC Guidelines

26 硝酸酯类的作用: -受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗 - 血管扩张效应:心脏前、后负荷和LV舒张末期容积 硝酸酯类的副作用
下降,心肌氧耗量下降 - 扩张冠脉,改善侧枝循环 硝酸酯类的副作用 - 增加交感紧张度 - 引起反射性心动过 硝酸酯类的耐药性 -受体阻滞剂可以抵消

27 -受体阻滞剂的副作用: -受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗 两者相互取长补短,相得益彰 - 显著减慢心率后,可能增加LV容量
舒张末期压力和室壁张力 - 心肌需氧量增加 硝酸酯类可以中和 两者相互取长补短,相得益彰

28 硝酸酯类临床应用中的常见问题 - 头 痛 - 其 他 - 耐药性
硝酸酯类临床应用中的常见问题 头 痛 其 他 耐药性

29 头 痛

30 硝酸盐的头痛问题 发生率20-30%,头痛是硝酸盐起作用的一个标志
为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案,很可能同时放弃了硝酸盐的抗心绞痛效益 阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛,而又不损害后者的抗心绞痛作用 头痛:剂量正相关,短时性(1周左右)。因此,单硝酸异山梨酯治疗可从小剂量开始,几天后调高至目标剂量 头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失(NEJM 98, 338:520) Physicians’ Desk Reference. 50 ed, 1996:1323-5

31 硝酸脂禁忌证 - 重度主动脉瓣狭窄 心室低充盈状态 - 右室梗死 血管过度扩张状态 - 与磷酸二酯酶抑制剂(西地那非等)合用禁忌
- 心包填塞/缩窄性心包炎 - 循环容量不足:低血压等 血管过度扩张状态 - 与磷酸二酯酶抑制剂(西地那非等)合用禁忌 - 颅内压升高 加重梗阻的情形 - 重度主动脉瓣狭窄 - 梗阻型肥厚性心肌病 肺心病合并低血氧症 青光眼

32 耐 药 性

33 硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因 巯基耗竭 鸟苷酸环化酶敏感性下降 神经内分泌异常激活 氧自由基的增加破坏NO的生成

34 a nitrate-free interval 或偏心给药法的不足之处
给药间期: - “反跳性心绞痛 ” - “反跳性血管痉挛收缩” 给药次数过多且不均衡,难于长期坚持 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.

35 采用更先进的剂型:一天一次给药,获得优化血药浓度
有效浓度覆盖期10-12h 低于治疗浓度期 10-12h - 避免耐药性 谷浓度的非零状态 a nitrate-low rather than nitrate-free interval - 避免反跳痛 血浆浓度 nmol/l 2500 1500 500 2 12 24 小时 白天 夜晚

36 长效硝酸酯:5-单硝酸异山梨酯缓释30, 60mg 片剂
依姆多抗心肌缺血的治疗优势

37 依姆多:Durules 缓释技术 多孔的基质骨架结构 活性药物5-ISMN非均匀分散在 基质骨架中,透孔向外扩散而释放
骨架外围药物分布浓度高,释放 速度较快,包埋在深层的则相反 药物释放时限10-小时 两个独立骨架单元的复合体

38 依姆多:更有效覆盖缺血发作 起效快:0.5-1h 峰浓度持续4-6h, 有效浓度 维持12-14h 有效覆盖心绞痛的高发时段
有效避免耐药性 谷浓度非零状态 a nitrate-low rather than nitrate-free interval 有效避免反跳性心绞痛 白天发作型:清晨给药 夜间发作型:傍晚给药 无症状心绞痛 有症状心绞痛

39 依姆多:更有效覆盖缺血发作 血浆浓度 nmol/l 缺血发作次数 3000 30 2500 25 2000 20 1500 15 1000
2 12 24 小时 白天 夜晚 依姆多 60 mg 长效异乐定 50mg ISMN20mg Bid 无症状的 (n = 12) 有症状的

40 依姆多血浆浓度不受食物影响 血浆浓度 (nmol/l) 2500 进食 空腹 2000 (n = 8) 1500 1000 500 5 10
5 10 15 20 25 小时 (Nyberg 1985)

41 依姆多半剂量的灵活性 依姆多 60 mg od 依姆多 30 mg od 血浆浓度 nmol/l 2400 2000 1600 1200
800 400 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 小时 (Jonsson 1990)

42 AHA/ACC指南推荐的硝酸酯的抗心绞痛剂量
药物名称 给药途径 药物剂量 作用持续时间 NTG 舌下含服 mg 最大 1.5mg 1-7min 静脉 5-200 mcg/min Tolerance in 7-8h ISDN 口服 5-80mg, 2 or 3 次/天 Up to 8 h 口服,缓释 40mg, 1-2 次/天 mg/h ISMN 20mg, 2次/次 12-24 h 60-240mg, 1次/天 12-24h

43 静脉硝酸酯在ACS抗缺血中的正确应用 静脉NTG或ISDN 口服缓释5-ISMN,或偏心法予普通5-ISMN或ISDN 24-48h
AHA/ACC Guidelines

44 依姆多:Durules缓释技术 多孔的基质骨架结构 活性药物5-ISMN非均匀分散在 基质骨架中,透孔向外扩散而释放
骨架外围药物分布浓度高,释放 速度较快,包埋在深层的则相反 药物释放时限10-小时 两个独立骨架单元的复合体

45 依姆多:更有效覆盖缺血发作 起效快:0.5-1h 峰浓度持续4-6h, 有效浓度 维持12-14h 有效覆盖心绞痛的高发时段
有效避免耐药性 谷浓度非零状态 a nitrate-low rather than nitrate-free interval 有效避免反跳性心绞痛 无症状心绞痛 白天发作型:清晨给药 夜间发作型:傍晚给药 有症状心绞痛

46 依姆多的抗心肌缺血治疗优势 独特的“Durules ”制剂工艺: 稳定的药代动力学特性:
- 可掰开使用的缓释制剂,便于剂量调整,减少头痛发生 - 一天一次用药,极大改善顺应性 稳定的药代动力学特性: - 生物利用度高,个体间血药浓度几近一致 - 不受肠道PH和食物等影响 - 肝肾功能不全时无须调整剂量 - 老年人无须调整剂量 - 与心血管常用药物之间无相互作用

47 依姆多的抗心肌缺血治疗优势 优化的24-小时血药浓度分布曲线: 突出的治疗效能 - 夜间低至有效浓度以下,但非零状态
- 白天分布在治疗浓度窗:有效控制有症状和无症状心肌缺血 - 夜间低至有效浓度以下,但非零状态 (a nitrate-low interval rather than nitrate-free interval) 突出的治疗效能 - 有效避免耐药性 - 无反跳性血管痉挛、心绞痛 - 利于长期预防和治疗心肌缺血 - 与beta-阻滞剂合用疗效更佳

48 小 结 硝酸脂类药是临床广泛使用的一类药物 一、抗心肌缺血方面,它是预防和控制心肌缺血不可缺少的药物(不论有无症状)
小 结 硝酸脂类药是临床广泛使用的一类药物 一、抗心肌缺血方面,它是预防和控制心肌缺血不可缺少的药物(不论有无症状) 二、防治心力衰竭方面亦发挥很大作用10-20ug/min开始 三、高血压危象和围手术期高血压5-10ug/min 四、选用合适剂型与合理方法是发挥硝酸酯最大效果的保证

49 谢 谢!


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