第四节 血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

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1 第四节 血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
第四节　血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Ⅱ Receptor Antagonists

2 主要学习内容 一、血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利*, Captopril 二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 氯沙坦, Losartan

3 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
一、血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors ACEI

4 ACE抑制剂 根据ACE活性部位的化学结构而设计 抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的生成 减少缓激肽的失活 抗高血压药物
全国高血压日:10月8日

5 Asp-Arg-Val-Try-Ile-His-Pro-Phe
血压调节机制中的两种蛋白水解酶 血管紧张肽原酶 (肾素) 血管紧张肽转化酶(ACE) 内源性产生高血压物质--血管紧张肽II Asp-Arg-Val-Try-Ile-His-Pro-Phe （天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）

6 血管紧张素转化酶(ACE) 关键酶 体内调节血压的肾素-血管紧张素系统的 无活性的10肽 活性的8肽 453个氨基酸,糖蛋白

7 血管紧张肽II 蛇毒 血管紧张肽II的形成过程

8 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ) 导致血压上升 强烈的收缩外周小动脉的作用 促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮 进一步重吸收钠离子和水 增加血容量

9 Asp-Arg-Val-Try-Ile-His-Pro-Phe
血管紧张素Ⅱ 最强的升压活性物质 升压效力比NA强40 ~ 50倍 10-7的稀释液 仍有收缩血管作用 Asp-Arg-Val-Try-Ile-His-Pro-Phe （天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）

10 血管紧张素转化酶即缓激肽酶 缓激肽酶 缓激肽扩张血管、利尿、降低血压 ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面
血液中内源性Ang I和缓激肽均可被其转化

11 血管紧张素II受体拮抗剂 ACE对血压的调节作用 AngII受体 血压升高

12 一、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） --普利 --pril

13 卡托普利 Captopril 开博通 巯甲丙脯酸

14 Captopril 结构和命名 巯甲丙脯酸 两个手性碳 (S，S) 1-[(2S) -2- 甲基-3-巯基--1-氧代丙基）]-L-脯氨酸
(2S)-1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl] pyrrolidine-2-carboxylic acid (EP) 两个手性碳 (S，S) 巯甲丙脯酸 Captopril

15 发现 1，合成天然的活性物质 2，随机筛选 3，根据受体模型，从头设计 发现具有偶然性：Miguel Ondetti 博士
认识到肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系 Squibb研究抗高血压的新药 可有三个方法： 1，合成天然的活性物质 2，随机筛选 3，根据受体模型，从头设计 发现具有偶然性：Miguel Ondetti 博士

16 发现-替普罗肽 1971年从巴西毒蛇的蛇毒 巴西毒蛇 分离纯化出九肽替普罗肽 可抑制ACE 替普罗肽 口服无效，免疫反应 色-丙-脯
(Teprotide， SQ ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽 口服无效，免疫反应 巴西毒蛇 色-丙-脯 苯丙-丙-脯

17 发现 特异性抑制剂 临床试用SQ 20881(替普罗肽) 合成了近2000个化合物 有适当的抗真性高血压的疗效 只有极少数有抑制作用
但毒性极大

18 羧肽酶抑制剂研究 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： 活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷 双电荷酶抑制剂

19 血管紧张肽转化酶抑制剂的发现 研究发现: ACE是一种含锌二肽外切酶 与羧肽酶A有相似之处（常见的含锌蛋白水解酶）

20 羧肽酶A水解多肽链的C-端氨基酸作用机制
ACE水解多肽底物C-端的两个氨基酸作用机制 合成双电荷酶抑制剂

21 假想的结合方式

22 血管紧张肽转化酶抑制剂的发现 对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱 70年代，发现L—苄基琥珀酸是羧肽酶A的强抑制剂
系统研究的第一个化合物： 琥珀酰脯氨酸 L—苄基琥珀酸 对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱

23 发现 合成系列衍生物，研究构效关系 高抑制活性的化合物都具有模拟C末端的二肽结构 D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍

24 引入巯基的作用 ACE酶有Zn2+,巯基对Zn2+亲和力大于羧基

25 血管紧张肽转化酶抑制剂的发现 结构改造，发现Captopril 卡托普利(1981年美国批准) 活性超过替普罗肽 琥珀酰脯氨酸
　　　　－－非多肽类口服抗高血压药 　　　　　　　　　　　　　　 1-[(2S)-3-巯基-2-甲基丙酰]--L-脯氨酸 琥珀酰脯氨酸 卡托普利(1981年美国批准) 活性超过替普罗肽

26 Captopril的结构剖析

27 Captopril与ACE相互作用 2-甲基丙酰基与S1′结合。 吡咯环与S2′结合 羧基阴离子对结合酶起重要作用 巯基与Zn2+结合
酰胺的羰基则可和受体形成氢键

28 Captopril的合成 巯基保护 酰化 去保护

29 传统化学法得到非对映体混合物（RS＋SS），再进行拆分
Captopril的生物合成法 S-卡托普利 (SS) 传统化学法得到非对映体混合物（RS＋SS），再进行拆分

30 药物作用 第一个口服的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收 降低血容量的作用

31 不良反应 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿 与结构中的巯基有关

32 Captopril的构效关系

33 常用的ACE 抑制剂 依那普利,Enalapril 有旋光性，不含巯基的前药 卡托普利Captopril 赖诺普利Lisinopril，
H2 卡托普利Captopril 赖诺普利Lisinopril， 有旋光性，两性化合物

34 苯丁酯脯氨酸(依那普利) 成单乙酯，称（Enalapril）, 为前药 巯基换成羧基 增加氨基 苯丁酸-丙氨酸-脯氨酸 P169
引入第二个羧基后，影响口服吸收 Benazepril （1990，瑞士）

35 赖诺普利 用赖氨酸取代L-丙氨酸 无须酯化羧基 活性强、口服吸收性好 服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合 不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄

36 福辛普利（Fosinpril） 含磷酰结构 在体内可经肝或肾 双通道代谢而排泄 以磷酰基与ACE酶的Zn++结合 如肝功能不佳，在肾代谢
如肾功能损伤，则在肝代谢 无蓄积毒性

37

38 二、血管紧张素II受体拮抗剂 直接作用于血管紧张素II受体

39 氯沙坦　 洛沙坦 Losartan

40 结构与化学名 2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇

41 发现 （Sar-精-缬-酪- 缬-组-脯-丙） （天-精-缬-酪-异-组-脯-苯） 开始寻找血管紧张素II的受体拮抗剂
对受体选择性差 有部分激动作用 未能用于临床 （Sar-精-缬-酪- 缬-组-脯-丙） （天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）

42 发现-肽的模拟 （SAR-精-缬-酪- 缬-组-脯-丙）

43 发现 70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 体外能拮抗血管紧张素II的受体 选择性较好、作用很弱

44 作用弱，但选择性好 发 现 （天-精-缬-酪-异-组-脯-苯）

45 发现-结构改造 找到可以口服，高活性的 Losartan（1995） Losartan 1988年发现联苯四唑可以阻滞AT1

46 作用 Losartan 第一个上市的血管紧张素II受体拮抗剂 具有良好的 疗效与常用的ACE抑制剂相似 抗高血压 抗心肌肥厚 抗心衰
利尿 作用 Losartan

47 作用特点 Losartan对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性 体内t1/2 5.7hr 代谢物也有抗高血压活性 -COOH
对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用 体内t1/2 5.7hr 代谢物也有抗高血压活性 -COOH

48 总结 血管紧张素II受体拮抗剂 直接阻断AngII分子与相应受体的结合 达到抗高血压作用 ACE抑制剂 减少血液的AngII分子数量

49 主要学习内容 重点药物 卡托普利,Captopril 氯沙坦, Losartan 血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂