第二十二章 生物技术药物制剂.

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1 第二十二章 生物技术药物制剂

2 第二十二章 生物技术药物制剂（自学） 第一节 概述 一、生物技术的基本概念 生物技术（生物工程）：应用生物体（微生物、动物及植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶）在最适条件下生产有价值的产物或进行有益过程的技术。 现代生物技术：基因工程（遗传工程）、细胞工程、酶工程。此外还有发酵工程（微生物工程）与生化工程。

3 第十九章 生物技术药物制剂 第一节 概述 一、生物技术的基本概念 生物技术药物制剂：采用现代生物技术，借助某些微生物、动物及植物来生产的药品。采用DNA重组技术或其它生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物也称生物技术药物。

4 1982年 美国生产第一个基因工程药——人胰岛素，现上市品种70多种。我国首创少，仿制多。 通化东宝自主研发人胰岛素填补国内空白。
第十九章 生物技术药物制剂 第一节 概述 二、生物技术药物的研究发展 1982年 美国生产第一个基因工程药——人胰岛素，现上市品种70多种。我国首创少，仿制多。 通化东宝自主研发人胰岛素填补国内空白。 生物技术药物多为多肽和蛋白质，不稳定，给制剂带来新的挑战。多以注射给药不方便，改变给药途径，研究新给药系统是非常重要和艰巨的任务

5 三、生物技术药物的结构特点与理化性质 （一）蛋白质分子的结构特点 1.组成和一般结构：20多种氨基酸，肽键相连
第十九章 生物技术药物制剂 第一节 概述 三、生物技术药物的结构特点与理化性质 （一）蛋白质分子的结构特点 1.组成和一般结构：20多种氨基酸，肽键相连 大分子（5×103-5×106 ）10个以上氨基酸称多肽 2.高级结构 初级结构（一级）：AA顺序、肽链数目、二硫键位置 二级：肽链骨架折叠方式：α螺旋、β折叠。 三级：肽链空间构型 四级：各亚基聚合成的大分子蛋白质。 高级结构

6 5.不稳定性：水解、氧化、外消旋化、二硫键断裂及其交换
　 第十九章 生物技术药物制剂 第一节 概述 三、生物技术药物的结构特点与理化性质 　　（二）蛋白质的理化性质 1.在水中形成亲水胶体（1-100nm） 2.旋光性：常为右旋 3.紫外吸收：230ｎｍ处有强吸收 4.带电性：两性离子取决于介质的pH 5.不稳定性：水解、氧化、外消旋化、二硫键断裂及其交换

7 第十九章 生物技术药物制剂 第一节 概述 三、生物技术药物的结构特点与理化性质 （三）蛋白质类药物的评价方法 １液相色谱法：RP-HPLC IEC（离子交换色谱） ２光谱法　UV、IR、旋光、荧光 ３电泳 ４生物活性测定与免疫测定

8 冷冻干燥型：稳定，工艺复杂，防止失去活性 二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化
第十九章 生物技术药物制剂 第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺 一、蛋白质类药物的一般处方组成 蛋白质类注射剂： 溶液型：与注射剂基本相同，需低温保存 冷冻干燥型：稳定，工艺复杂，防止失去活性 二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化 ① 改造分子结构：改变一级序列、改变取代反应官能团和化学修饰，该法不属药剂学范畴。 ②加入适宜辅料：最适pH值的缓冲系统、表面活性剂、糖与多元醇、盐类、聚乙二醇类、大分子物质、氨基酸、金属离子等。抗氧化、改变制备和贮存温度、避免剧烈搅拌、制成环糊精包合物等

9 第十九章 生物技术药物制剂 第二节 蛋白质类药物制剂的处方与制备工艺 三、固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺 1.冷冻干燥蛋白质药物制剂 两个问题： （1）选择适宜辅料 （2）优化工艺：防止失活 2.喷雾干燥蛋白质药物制剂：控释制剂、吸入剂、微球制剂等。 四、高分子聚合物中蛋白质药物的稳定化

10 .鼻腔给药：血管丰富，粘膜穿透性较高，酶少 2. 口服给药：胃酸、酶水解和透过性问题。微乳、纳米囊、肠溶、微球、脂质体
第十九章 生物技术药物制剂 第三节 蛋白质类药物新的给药系统 一、新型注射（植入）给药系统 1. 控释微球：生物可降解材料，控释达30天 .脉冲式给药系统：1~14天、1~2月、9~12 月3次释药 二、非注射途径新给药系统 .鼻腔给药：血管丰富，粘膜穿透性较高，酶少 2. 口服给药：胃酸、酶水解和透过性问题。微乳、纳米囊、肠溶、微球、脂质体 .直肠、口腔粘膜、 经皮、肺部给药系统

11 第十九章 生物技术药物制剂 第四节 蛋白质类药物制剂的评价方法 1.药物含量 2.药物活性测定 3.体外释药速率 4.制剂稳定性 5.体内药动学研究 6.刺激性及生物相容性研究