第二章 分子骨架构建.

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1 第二章 分子骨架构建

2 有机分子的合成，大体上可分为分子骨架的构建和官能团的转换两个方面。其中，分子骨架的构建具有根本性意义。因为官能团是连接在分子骨架上的，没有骨架，官能团就失去了依托。
三聚氰胺 牛胰岛素结构

3 牛胰岛素是牛胰脏中胰岛β-细胞所分泌的一种调节糖代谢的蛋白质激素，是一种多肽。牛胰岛素在医学上有抗炎、抗动脉硬化、抗血小板聚集、治疗骨质增生、治疗精神疾病等作用。
中国是第一个合成人工牛胰岛素的国家。1965年，中国科学院上海生物化学研究所在所长王应睐的组织领导下，与北京大学和中国科学院上海有机化学研究所的科学家通力合作，在经历了多次失败后，终于在世界上第一次用人工方法合成出具有生物活性的蛋白质——结晶牛胰岛素。人工牛胰岛素的合成，标志着人类在认识生命、探索生命奥秘的征途上迈出了重要的一步。 不同类别的牛胰岛素也有不同的作用。（牛）胰岛素分为三种类型，即中长效牛胰岛素、短效牛胰岛素、专降餐后血糖的超短效牛胰岛素。

4 有机分子的骨架，无论是开链的还是环状的，主要是由碳原子构成的。因此，形成C-C 键的反应是建造分子骨架的基础。
本章主要讨论形成C-C 单键的反应和方法。形成C-C双键和叁键的消除反应在“有机官能团的转换”一章中讨论。

5 本章主要内容 2.1 烃化反应 2.2 羰基化合物的缩合反应 2.3 偶合反应 2.4 分子重排反应 2.5 成环反应

6 有机合成化学 2.1 烃化反应

7 本节预备知识 SN2反应机理 丙二酸酯和乙酰乙酸酯的化学性质 氨的衍生物与醛酮羰基的加成反应机理
碳负离子对α,-不饱和羰基化合物的迈克尔(Michael)加成反应。

8 2.1 烃化反应 将烃基直接引入分子的反应称为烃化反应。它是使有机分子碳原子数增加的重要方法。由于引入的烃基可以是饱和的、不饱和的、脂肪族的、芳香族的，以及各种取代基和官能团的，所以，可通过烃化反应获得具有不同结构的有机化合物。

9 2.1 烃化反应 2.1.1 碳负离子的形成 2.1.2 烃化试剂 2.1.3 双活化亚甲基化物的烃化 2.1.4 醛、酮经烯胺的烃化
2.1 烃化反应 碳负离子的形成 烃化试剂 双活化亚甲基化物的烃化 醛、酮经烯胺的烃化 通过共轭加成进行烃化 噁唑啉的烃化

10 除芳烃的烃化反应以外，其余烃化反应大多属于SN2反应。
SN2反应机理：在这类烃化反应中富电子的碳负离子进攻带部分正电荷的烃化试剂，在形成C-C单键的同时，离去基团脱离中心碳而完成反应。 从碳原子上脱去具有活性的氢原子，是形成碳负离子的最一般方法。能稳定负电荷的基团可促进这一过程，其中，羰基用得最为普遍。 脱去羰基的-氢质子将形成烯醇负离子。 下面将重点讨论烯醇负离子的形成和反应问题。

11 化合物中活泼亚甲基的碳烃化需要首先形成碳负离子。
碳负离子的形成 化合物中活泼亚甲基的碳烃化需要首先形成碳负离子。 实验证明，碳负离子的形成是酸碱反应，其难易同活泼亚甲基化合物中活泼氢的酸性和所用碱的性质有关。活泼氢的酸性越强，形成碳负离子越容易。这时，所用碱的碱性也无需很强，一般醇的碱金属盐即可。 活泼亚甲基化物的酸性取决于和它直接连接的吸电子基团的吸电子效应。这种效应越强，其-氢的酸性越高。吸电子基团一般按下列顺序使氢原子的活性增高： C6H5-  RSO-  -CO2R -CN  -SO2R  -COR -NO2 一般活泼亚甲基化物的酸性很弱，只有那些强吸电子效应的化合物才可形成比较稳定的碳负离子。

12 形成碳负离子还需用碱夺取具有活性的氢原子。碱的种类不同，性质和作用也不同。有些碱是亲核的，有些是非亲核的。只有采用是非亲核的碱才有利于碳负离子的形成。
如：用卤代烷作烷基化试剂，具有-氢的酮作为反应物，所采用的碱可能引发四种不同的作用。 (1)夺取-活泼氢形成碳负离子，然后发生亲核取代反应； (2)对羰基碳进行亲核加成； (3)进攻卤代烷的中心碳发生亲核取代反应； (4)进攻卤代烷的-氢发生消除反应。 在一定条件下，这些作用表现为竞争反应。通常选用非亲核的空间位阻较大的碱，例如二异丙基胺锂（LDA）、二乙基胺锂、环己基异丙基胺锂等，可使反应主要向生成碳负离子的方向进行。

13 二异丙基胺锂（LDA）、二乙基胺锂、环己基异丙基胺锂
【英文名】:Lithium Diisopropylamide  【分子式】:[(CH3)2CH]2NLi  【分子量】:107.12  【CAS No】:   【用途】 :有机催化剂反应。  【简要说明】 本品(Lithium Diisopropylamide)为微黄色至橙红色透明液体，以四氢呋喃和正己烷为混合溶剂，一般配制为 M不等的摩尔溶液。该品在使用过程中应最大限度的隔绝空气和水分，并于-5°C以下冷冻保存，最好一次性即启即用， 【注意事项】：忌高温，撞击，不可触及明火，不允许与空气和水接触，低温保存。 LDA

14 在形成碳负离子的过程中，溶剂也有很大影响。所用溶剂的酸性必须比活泼亚甲基化物的酸性弱，另外，溶剂化作用不同的溶剂也能影响碱性的强弱。偶极非质子溶剂例如四氢呋喃、六甲基磷酰三胺(HMPA)等有利于碱性的增强和碳负离子的形成。 六甲基磷酰三胺 CAS号： 产品名称：六甲基磷酰三胺 分子结构： 分子式：C6H18N3OP 性质：无色透明易流动的液体。相对密度（25℃）1.024。闪点105℃。凝固点7.2℃。沸点233℃。折射率（20℃）1.4579。能与水以及乙醇、乙醚和苯等有机溶剂混溶，但不溶于饱和烷烃，能被氯代烷从水溶液中萃取出来形成络合物，易吸潮。 四氢呋喃

15 烃化试剂 烃化试剂的种类很多，卤代烷、醇、醚、烯烃、甲醛、甲酸、硫酸酯以及芳磺酸等都可作为烃化试剂，其中以卤代烷、硫酸酯的最普遍，在合成中经常使用。

16 卤代烷的特点是价廉易得，适用面广。其活性根据烷基结构和卤原子种类而定。由于烃化反应大都属于SN2机理，所以伯烷基活性最高，叔烷基最差。
在同类烷基的卤代烷中，活性次序是RI RBr RCl。 卤代烷除了用于活泼亚甲基化物的烃化外，还可用作芳烃、炔负离子、氰负离子以及羟基氧原子、氨基氮原子、硫化物中的硫原子、烷基膦中的磷原子等杂原子的烃化反应。典型的有威廉森醚合成、胺烷基化、季铵盐、季鏻盐和锍盐的合成等。

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18 硫酸酯和芳磺酸酯作为烃化试剂的活性比卤代烷高，所以条件也比卤代烷的温和。
最常见的是硫酸二甲酯和硫酸二乙酯。利用它们作烃化试剂，很容易在羟基、氨基、巯基等基团上进行甲基化或乙基化。对于多羟基和多氨基作用物，适当控制反应条件，可进行选择性烃化反应. 缺点是应用范围较窄，一般只能引入甲基、乙基，价格较贵，硫酸二甲酯对人毒性大，所以除非作用物活性过低，不能与卤代烷作用的情况外，一般不用该试剂。

19 硫酸二甲酯，有机化合物，无色或微黄色,略有葱头气味的油状可燃性液体，在50℃或者碱水易迅速水解成硫酸和甲醇。在冷水中分解缓慢。遇热、明火或氧化剂可燃。硫酸二甲酯是可使DNA甲基化的试剂。经甲基化后，DNA可在甲基化位置被降解。 硫酸二甲酯属高毒类,作用与芥子气相似,急性毒性类似光气,比氯气大15 倍。 对眼、上呼吸道有强烈刺激作用,对皮肤有强腐蚀作用。可引起结膜充血、水肿、角膜上皮脱落,气管、支气管上皮细胞部分坏死,穿破导致纵膈或皮下气肿。 此外,还可损害肝、肾及心肌等,皮肤接触后可引起灼伤,水疱及深度坏死。 (CH3)2SO4

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21 简单醇作为烃化试剂的活性较低，一般不用于C-烃化
简单醇作为烃化试剂的活性较低，一般不用于C-烃化.即使用于O-、N-和芳烃的烃化，也必须用强酸催化，而且在加热下才能反应。醇作为烃化试剂主要用于醚的合成，环氧乙烷是羟乙基化试剂。

22 烯类烃化试剂大多是通过碳碳双键的加成反应而实现烃化的。未活化的烯烃需要在酸或碱催化下在较高反应条件下才能发生反应。这类烃化试剂主要用于O、N上的烃化，以制备醚和胺类衍生物。 当双键与吸电子基团连接时，即,-不饱和羰基化合物或类似物时，烯的活性增大，容易与活泼亚甲基化物、醇或胺等发生加成反应，得相应的烃化产物。

23 重氮甲烷是一类活性很高的甲基化试剂，能在非常温和的条件下以很高的产率进行甲基化。常用于羟基和羧基氧原子的烃化。该试剂最大的优点是，反应期间除放出氮气外，没有其它副产物生成，所以产品很纯，特别适合实验室应用。 重氮甲烷的结构比较特别，目前尚无法用一个单独的结构式来完满地表达。根据现代物理方法的测定，重氮甲烷是一个线性分子，具有不太高的偶极矩(μ＝1.4D)。按照共振论的观点，它应是下列共振结构的共振杂化体： 　　                                     价键理论则认为其分子内形成了如图所示的大π键， 因而导致了π电子的离域和键长的平均化。为简化 起见，一般用CH2N2 表示重氮甲烷的结构式。

24 被两个吸电子基团活化的C－H键具有较强的酸性，在温和的条件下可实现烃化，产率一般很好。
双活化亚甲基化物的烃化 被两个吸电子基团活化的C－H键具有较强的酸性，在温和的条件下可实现烃化，产率一般很好。 合成上最重要的双活化亚甲基化物有丙二酸酯和乙酰乙酸酯等，它们可在醇钠和相应的无水醇溶剂中转化为烯醇负离子，然后与烷基化试剂反应，生成单烃化或双烃化产物。

25 丙二酸酯的化学性质 在合成上，利用烃化丙二酸酯容易水解、脱羧的特性，可制备一取代或二取代乙酸。

26 丙二酸酯的化学性质 丙二酸酯与,－二溴化物作用，可得三或四元脂环化合物，该反应称为珀金(Perkin)环烷合成。

27 丙二酸酯的化学性质 丙二酸酯与碘在碱存在下反应，通过双分子偶联作用生成四元酯中间产物，后经水解、脱羧生成丁二酸酯或其衍生物。 当用Br2代替I2时，反应停止在-溴代阶段，所得-溴代丙二酸酯是合成-氨基酸的重要中间体。 RCH(CO2C2H5)2  RCHBr(CO2C2H5) 2

28 乙酰乙酸酯的化学性质 与丙二酸酯一样，乙酰乙酸酯在醇钠作用下也可和烃化试剂反应生成单或双烃化产物。

29 乙酰乙酸酯的化学性质 与丙二酸酯不同的是，烃化产物只有在稀碱存在下才能水解为相应的酸，然后脱羧生成单或双取代的丙酮，称为酮式分解。 烃化产物在浓碱存在下进行水解时，发生乙酰基和-碳之间键的断裂，产物是乙酸或取代乙酸，称为酸式分解。

30 乙酰乙酸酯的化学性质 与丙二酸酯相似，乙酰乙酸酯或其取代衍生物也能和碘发生碱性缩合，产物经水解、脱羧生成－二酮(1,4-二酮)。 与丙二酸酯不同，乙酰乙酸酯与,－二溴化物作用，不能生成环丁烷衍生物，而形成热力学上更稳定的六元环衍生物。

31 在上述烃化反应中，是单烃化还是双烃化，同反应物与试剂的活性、反应条件等因素有关。
在一般情况下，主要得单烃化产物。这是由于乙醇溶剂的酸性较单烃化产物大，从而使第二次烃化所必需的单烃化亚甲基化物负离子的浓度很低，同时，已经引入一个烃基的亚甲基碳空间位阻增加，这些都不利于双烃化反应。

32 需要制备双烃化产物时，通常利用活性更大的氰乙酸乙酯代替丙二酸酯。
如果引入的两个烃基都是伯烷基，应当先引入体积大的，后引入体积小的。 如果引入的两个烃基一个是伯烷基，另一个是仲烷基，就应先引入伯烷基，再引入仲烷基，是由于仲烷基引入后使活泼氢的酸性减小，生成碳负离子较伯烷基困难，同时所得的仲烷基产物立体位阻较大，再进行第二次烃化比较困难。

33 -二酮、-酮砜或 -酮亚砜等1,3-双官能团化合物也能发生碱作用下的烃化反应，生成相应的烃基取代衍生物。
例如：

34 在上述烃化反应中，除单烃化和双烃化外，还存在C-烃化和O-烃化的竞争。
只有活泼亚甲基化物酸性特别强时，O-烃化才明显地与C-烃化相比较。实验表明，如果选择的反应条件允许存在最大的游离烯醇负离子时，这种趋势进一步加强。就是说，当氧原子没有与金属离子结合，或者没有和溶剂形成氢键而受到屏蔽时，它的高负电性必然导致O-烃化反应的优先进行。例如， O-烃化产物 C-烃化产物

35 此外，烃化试剂的活性也影响C-烃化和O-烃化产物的比例。
当烃化试剂的活性很高时，烃化的选择性大为降低， O-烃化和C-烃化产物的比例大致接近。 例如，二苯基苯乙酮以CH3I为烃化试剂进行烃化， C-烃化产物为96％，改用高活性的重氮甲烷作烃化试剂， C-烃化和O-烃化产物各占50％。

36 醛、酮经烯胺的烃化 醛、酮－氢的酸性很弱，必须使用比乙醇钠更强的碱和比乙醇酸性更弱的溶剂，才能夺取－氢形成碳负离子，以进行烃化反应。这种直接进行的醛、酮烃化反应存在一系列的问题： a.游离酮和它的烯醇负离子进行羟醛缩合； b.不对称酮的烃化可在不同－碳上进行； c.单烃化和双烃化； d. O-烃化和C-烃化的竞争。

37 一个间接的有效的方法是将醛、酮转变为烯胺后再烃化，这样就可在很大程度上避免直接烃化所遇到的麻烦。
第一步： 醛、酮与仲胺加成，首先形成－氨基醇，由于仲氨基上没有氢原子，所以在脱水剂存在下，脱水作用发生在-碳上，产生具有C=C-N-结构的烯胺：

38 1、反应条件温和，不需要强碱作催化剂，从而避免了醛、酮的自缩合反应。 2、不对称酮经该过程，烃化高选择性地发生在取代较少的－碳上。
在烯胺分子中，氮原子与碳碳双键共轭，从而使-碳具有一定的亲核性，能进攻烃化试剂，形成亚胺正离子中间体，后者水解脱胺，得－烃化的酮。  醛、酮经烯胺进行烃化的优点 1、反应条件温和，不需要强碱作催化剂，从而避免了醛、酮的自缩合反应。 2、不对称酮经该过程，烃化高选择性地发生在取代较少的－碳上。

39 醛、酮经烯胺进行烃化的局限性 1、不能完全排除双烃化的可能性。因为单烃化所形成的亚胺正离子能与原来的烯胺反应，生成单烃化的烯胺，后者将同烃化试剂反应。

40 2、烯胺的N原子比碳的电负性大，所以N-烃化对C-烃化是一个很不利的竞争反应。当烃化试剂为简单的烷基化试剂时，N-烃化将成为主要反应。但活泼的烃化试剂，例如碘代甲烷、苄氯等主要得到C-烃化产物。这是因为N-烃化产物能发生烃基从N原子到C原子的迁移。例如，

41 烯胺与简单烃化试剂作用时，C-烃化产率较低的问题的改进：

42 此外，该反应还具有较高的选择性，不对称酮经该过程，可在取代较少的－碳上引入一个烯丙基，醛则生成－烯丙基取代的同系物。
重要的是，以活泼烯丙卤化物为烃化试剂，可得到烯丙基不重排的C-烃化产物。

43 在TiCl4催化下， －烯丙基醛可更简便地由醛和烯丙胺直接反应而生成。这一方法大为简化了制备步骤。

44 利用光学活性的伯胺与环己酮反应，并用LDA（二异丙基胺锂）处理加成物，可得螯环化的锂衍生物，后者与烃化试剂作用得到光学活性的烃化产物。

45 2.1.5 通过共轭加成进行烃化 活泼亚甲基化物的碳负离子，对,-不饱和羰基化合物的碳碳双键的亲核加成，是活泼亚甲基化物烃化的一种重要方法，称为迈克尔(Michael)反应。 一般受体的碳碳双键直接与强吸电子基例如羰基、酯基、氰基、硝基相连而被活化，从而可接受碳负离子的进攻，在-位形成新的碳碳键。 迈克尔供体 迈克尔受体

46 醇钠、氢氧化钠、氨基钠和胺等都可用作催化剂。
催化量：一般加原料物质的量的5%-10% 该反应与前面的烃化不同的是，初始加成产物有烯醇负离子（碱），可用于原料去质子化，因而所用的碱一般是催化量的。 醇钠、氢氧化钠、氨基钠和胺等都可用作催化剂。

47 迈克尔反应在合成上的重要性 可在活泼亚甲基碳上引入-位具有吸电子基团的烃基侧链。如果受体是不对称酮，烃基选择性地进入取代高的位。
在大多数情况下，产生的迈克尔加成物能发生分子内的羟醛缩合反应，最后转化为一个六元环衍生物。该过程称为罗宾逊(Robinson)增环反应。该反应在合成中经常用来建立甾体化合物的稠环骨架。

48 2.1.6 噁唑啉的烃化 羰酸和3-甲基-3-氨基-2-丁醇缩合可得噁唑啉。
噁唑啉的烃化 羰酸和3-甲基-3-氨基-2-丁醇缩合可得噁唑啉。 在噁唑啉分子中，由于N和O原子的吸电子效应，-亚甲基具有较强的酸性。在强碱作用下，可转变为相应的碳负离子而发生烃化。 烃化的噁唑啉，在不同条件下可分别转变为醛、酮、羧酸及 其衍生物，从而提供了这些化合物的另一种合成途径。 单烃化的噁唑啉经NaBH4还原后水解，可高产率地生成醛。 噁唑啉

49 单烃化噁唑啉不用NaBH4还原，而是与乙基溴化镁反应，然后水解，可得酮：
所以，噁唑啉可看成一种被保护的羧酸。这就提供了羧酸经噁唑啉而间接烃化的有用方法。如果烃化的噁唑啉经醇解，则得相应的酯。

50 2.1 烃化反应--小结 作业：复习本节内容，并完成下列表格 碳负离子的种类 烃化试剂的种类

51 烃化反应--小结 序号 反应名称（中英文） 反应物种类 反应条件 产物种类 反应实例 1 双活化亚甲基化物的烃化 丙二酸酯和乙酰乙酸酯等
醇钠和相应的无水醇溶剂中 单烃化或双烃化产物 2 醛、酮经烯胺的烃化 3 通过共轭加成进行烃化 4 噁唑啉的烃化 RX H2O/H+